Blood：王兰团队揭示骨髓微环境中ID1调控急性髓系白血病起始与进展的新机制

急性髓系白血病（AML）是一种起源于造血干/祖细胞的恶性疾病，其特征是髓系前体细胞恶性克隆性增殖和分化为成熟血细胞的能力受阻。AML作为最常见的成人白血病，其高度的异质性影响疾病预后与转归。

目前，AML的诊疗随着药物和方法的不断更新已取得很大进步，但仍有50%的AML患者总生存时间不超过4年，AML细胞的异质性也导致50%的患者出现复发，因此我们急需提高对AML发生机制的认识并开发新的治疗方法。

2023年6月15日，中国科学院上海营养与健康研究所王兰研究组在Blood期刊发表了题为：The cell non-autonomous function of ID1 promotes AML progression via ANGPTL7 from the microenvironment 的研究论文。

该研究揭示了骨髓微环境中转录调控因子ID1对急性髓系白血病（AML）起始与进展的关键作用，为急性髓系白血病（AML）治疗提供新的思路和策略。

AML的发生发展往往伴随基因的异常表达，该研究团队前期的成果显示ID1是致病融合蛋白AML1-ETO的直接靶基因，在白血病细胞中显著高表达。白血病细胞中ID1与AKT1发生直接相互作用促进AKT1的磷酸化，进而加速AML1-ETO驱动白血病的起始与进展。ID1在模拟儿童白血病的MLL-AF9驱动的白血病胎肝移植小鼠模型和模拟成人白血病的MLL-AF9驱动的白血病骨髓移植小鼠模型中具有相反功能。ID1促进儿童MLL-AF9驱动白血病干细胞的自我更新，而抑制成人MLL-AF9驱动白血病的发生。

在这项研究中，研究团队发现ID1在AML患者来源的骨髓间充质干细胞中高表达，这种高表达在AML1-ETO和MLL-AF9融合蛋白相关的白血病中更为显著。

为了研究AML骨髓微环境中ID1表达升高的原因，研究团队进行ChIP-seq分析发现，致病融合蛋白AML1-ETO和MLL-AF9直接结合于BMP6的启动子区域。研究人员在AML细胞中敲低BMP6，随后将这些细胞与基质细胞进行共培养，实验结果表明AML细胞中BMP6的低表达显著降低与之共培养的基质细胞中ID1的表达，这提示AML细胞通过分泌BMP6促进基质细胞中ID1的表达。研究团队通过小鼠移植实验发现，在Id1缺失受体中，AML1-ETO9a和MLL-AF9诱导的AML起始与进展显著延缓，白血病干细胞的自我更新能力显著抑制。研究人员通过体外共培养实验发现，骨髓基质细胞中ID1缺失能显著抑制与之共培养的AML细胞的增殖并引起周期阻滞。

机制上，研究团队通过对AML受体小鼠的骨髓液进行定量蛋白组学分析发现，骨髓微环境中Id1调控分泌型糖蛋白Angptl7表达加速白血病的发生发展。研究团队发现ANGPTL7能促进白血病干细胞的自我更新。通过向体外共培养系统中添加ANGPTL7重组蛋白，研究团队发现ID1缺失所引起的AML细胞增殖抑制和周期阻滞现象得到明显逆转。通过向AML受体骨髓腔输注Angptl7重组蛋白，研究团队发现Id1缺失所引起的AML受体白血病干细胞减少和生存期延缓现象明显逆转。

为了进一步研究ID1如何调控ANGPTL7的表达，研究团队通过质谱分析与免疫共沉淀等实验发现ID1羧基端与RNF4氨基端的SIM结构域发生直接相互作用。RNF4是SP1的E3泛素连接酶，ID1与RNF4相互作用显著抑制RNF4对SP1的泛素化修饰从而维持了SP1蛋白水平。SP1是ANGPTL7的转录因子，因此AML骨髓微环境中ID1通过抑制RNF4-SP1相互作用促进了ANGPTL7的表达，从而影响AML的发生发展。

骨髓微环境中ID1调控AML的分子机制示意图

综上所述，该研究揭示了骨髓微环境中ID1通过促进ANGPTL7的表达调控白血病的发生发展，也揭示了AML细胞通过分泌BMP6促进骨髓微环境中ID1的表达。这条骨髓微环境和AML细胞相互影响的环路可能对临床AML治疗具有指导意义。

中国科学院上海营养与健康研究所王兰研究员为该论文通讯作者，中国科学院上海营养与健康研究所费明月博士为该论文第一作者。该论文获得科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金和上海市科技创新行动计划等的支持。该研究得到上海营养与健康研究所公共技术平台的支持。该研究得到多家医疗和科研单位合作者的大力支持，包括上海交通大学医学院附属瑞金医院孙晓建研究员、薛恺主任医师，上海交通大学附属第六人民医院常春康主任医师和吴凌云主任医师，上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心沈树红主任医师，大连医科大学附属第二医院闫金松主任医师，复旦大学附属肿瘤医院张群岭主任医师。

论文链接：

https://doi.org/10.1182/blood.2022019537