ASCO 2023丨赵海涛教授：肝细胞癌免疫治疗前沿进展

以下文章来源于国际肝病，作者国际肝病

2023年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2023）期间，肝细胞癌（HCC）免疫治疗领域亮点纷呈，不仅有经典研究的数据更新，更有前沿治疗方案的进展汇报。我们特邀中国医学科学院北京协和医院肝脏外科赵海涛教授，精选、分享、点评HCC免疫治疗热点话题，并探讨HCC治疗的未来发展方向。

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MORPHEUS-liver研究：tiragolumab联合阿替利珠单抗（atezo）和贝伐珠单抗（bev）治疗不可切除、局部晚期或转移性肝细胞癌（uHCC）患者的Ib/II期疗效评估[1]

研究背景

IMbrave150研究证明，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（atezo+bev，即T+A方案）治疗在总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）方面的获益优于索拉非尼。基于此研究结果，atezo+bev成为目前uHCC的一线治疗标准。TIGIT是存在于活化的T细胞和NK细胞上的新型抑制性免疫检查点。Tira（抗TIGIT药物）可能与其他免疫疗法（如PD-L1/PD-1抑制剂）发挥协同作用。这项研究报告了MORPHEUS-liver研究（NCT04524871）的一组数据，评估了tira+atezo+bev联合治疗方案与对照组（atezo+bev）在uHCC患者中的疗效。

研究方法

既往未经治疗的原发性HCC患者随机接受每3周1次的atezo（1200mg静脉注射）+bev（15mg/kg静脉注射），或者同时给予tira（600mg静脉注射）。主要终点是根据RECIST V1.1标准由研究者评估的ORR。次要终点包括PFS和安全性。

研究结果

共有58例患者被随机分组（tira+atezo+bev组，n=40；atezo+bev组，n=18）。截至2022年11月28日，tira+atezo+bev组中位随访时间为14.0个月，对照组为11.8个月。与对照组相比，tira+atezo+bev组确认的ORR较高（42.5% vs. 11.1%）；PFS较长（11.1个月 vs. 4.2个月），相应的PFS风险比（HR）为0.42（95%CI：0.22-0.82）。在PD-L1+（n=23）和PD-L1-（n=27）亚组中,观察到类似的ORR和PFS改善结果。此外，两组的3/4级治疗相关AE发生率分别为27.5%和33.3%，导致任何治疗中断的AE发生率分别为22.5%和22.2%。

研究结论

与atezo+bev相比，加入tira治疗导致更高的ORR和更长的PFS，且没有新的安全性信号。这些数据表明，tira+atezo+bev可能是uHCC患者一线治疗新选择。

赵海涛教授点评

T+A组合疗效数据珠玉在前，未来能否有后起之秀，完成与其头对头PK的“壮举”，最终获批一类新药？这是我们都很好奇的一点。这项研究就带来了一个非常有前景的组合：治疗组tira+atezo+bev三管齐下，ORR达到42.5%，远高于对照组的11.1%。尽管小样本研究数据会有偏倚，但ORR、PFS相比对照组实现2-3倍的提升，证明加入tira后疗效获得极大改善。因此，尽管样本量很小，但研究意义很大，或许代表了未来新药的研发方向，也代表了肿瘤的治疗方向：想尽一切办法重塑肿瘤内环境，提高免疫识别能力，从而提高免疫治疗的疗效。

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在切除或消融后高复发风险的HCC患者中，辅助阿替利珠单抗（atezo）+贝伐珠单抗（bev）与主动监测的3期IMbrave050试验的有效性、安全性和患者报告结局（PROs）[2]

研究背景

在IMbrave050研究中，与主动监测相比，在切除或消融治疗后复发高风险的HCC患者中，辅助（atezo+bev，即T+A）治疗对于无复发生存期（RFS）具有统计学意义和临床意义的改善。此外，T+A方案的安全性总体可控。本次报告了IMbrave050研究的PRO数据。

研究方法

IMbrave050（NCT04102098）纳入切除或消融术后复发高风险的HCC患者，随机分入A组（atezo+bev）或B组（主动监测）。A组接受为期1年（17个周期）的atezo 1200 mg+bev 15 mg/kg IV q3w治疗。B组接受为期1年的主动监测，独立审查机构（IRF）确认复发后，可转换为atezo+bev方案。主要终点是IRF评估的RFS（IRF-RFS）。预先指定的探索性分析包括整体健康状况（GHS）/生活质量（QoL）、身体、角色、情感和社会功能自基线的变化。有临床意义的恶化被定义为量表评分下降≥10分。受试者在基线、17周期中的每次奇数治疗/监测访视时完成IL42–EORTC QLQ-C30（简化版）问卷。

研究结果

ITT人群包括A组和B组的334例受试者。中位随访17.4个月（临床截止日期：2022年10月21日），IRF-RFS HR为0.72（95%CI：0.56-0.93；P=0.0120）。在安全性人群中，A组和B组分别有41%和13%发生了3/4级不良事件。在ITT人群中，从基线到第17个治疗/监测周期，两组的IL42–EORTC QLQ-C30问卷完成率均≥93%。两组基线GHS/QoL和身体、角色、情感和社会功能量表平均得分都很高且相似，自基线到第17周期的平均变化并不显著且组间相似。患者GHS/QoL和功能在第17个治疗周期中得以维持，全程没有观察到有临床意义的恶化。

研究结论

与主动监测相比，atezo+bev治疗带来的RFS改善具有统计学意义和临床意义。atezo+bev的安全性总体可控，并且与每种治疗药物和基础疾病的现有安全性相一致。PRO结果分析显示，atezo+bev和主动监测组之间的总体健康相关生活质量（HRQoL）和功能相似。在切除或消融治疗后，采用atezo+bev方案辅助治疗HCC复发高风险患者，不会导致HRQoL或功能出现具有临床意义的恶化。

赵海涛教授点评

这项T+A方案在肝癌根治术或消融术后辅助治疗的结果，是本次ASCO大会上我比较感兴趣也很看重的另一个研究，我们中心也参研了。这也是近2年发布的为数不多的HCC术后辅助治疗结果。T+A术后辅助结果令人振奋，降低了复发、远处转移和死亡复合风险达28%；T+A组与对照组12个月的RFS率分别为78%和65%，疾病复发率分别为20%和34%；安全性也非常好，没有严重不良事件。这些数据足以证实，T+A方案未来可在HCC术后辅助治疗中占重要地位，可能很快会用到术后辅助的临床治疗中。

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3期HIMALAYA研究：曲美木单抗（T）联合度伐利尤单抗（D）治疗uHCC的免疫介导不良事件（imAE）的结果分析[3]

研究背景

免疫检查点抑制剂（ICI）研究表明，imAEs的发生与预后相关。在3期HIMALAYA研究（NCT03298451）中，与索拉非尼相比，STRIDE方案[T+D，即在度伐利尤单抗（D药）基础上添加单剂量曲美木单抗（T）]显著提高了uHCC患者的OS，且单独D药治疗不劣于索拉非尼。此外，STRIDE方案和D药安全性可控。这项探索性分析评估了HIMALAYA研究中imAEs和预后之间的关系。

研究方法

在接受≥1剂STRIDE（T 300mg+D 1500mg Q4W）或D药（1500 mg Q4W）的患者中评估安全性。imAEs是与药物暴露相关的特殊不良事件，符合免疫介导的作用机制，未发现其他病因。采用Kaplan-Meier方法估计mOS和OS率，Cox模型计算OS HR和95%CI，imAEs作为随时间变化的协变量，并按照病因学（HBV/HCV/其他）、ECOG评分（0/1）和有无大血管侵犯，对有或无imAEs的患者进行分层。出现＞1次imAE的患者计1次。

研究结果

共有388例STRIDE组和388例D药组患者纳入分析。STRIDE组分别有139（35.8%）、49（12.6%）和22例（5.7%）患者出现任何级别、3或4级以及导致停药的imAEs，D药组则分别有64（16.5%）、25（6.4%）和10（2.6%）例患者出现上述imAEs。STRIDE组和D药组分别有78（20.1%）和37例（9.5%）患者出现需要大剂量类固醇（≥40 mg泼尼松或等效剂量）的imAEs。STRIDE组中，有imAEs者的OS较无imAEs者有所改善（HR=0.73；95%CI：0.56-0.95）。有imAEs者的6、12和24个月的OS率高于无imAEs者。D组中imAEs和OS之间的联系尚不清楚，可能是由于患者人数较少。在这项具有里程碑意义的分析中，在6个月的STRIDE（n=307）和D药（n=287）治疗期间，有和无imAEs的患者的OS HR（95%CI）分别为0.65（0.47-0.90）和1.39（0.95-2.04）。

研究结论

在HIMALAYA研究中，STRIDE方案组和D药组imAEs可控，且通常是低级别的。在这项探索性分析中，imAEs的发生与STRIDE带来的OS改善相关，这与其他ICIs研究的发现基本一致。

赵海涛教授点评

廖家杰教授在ASCO大会上公布了HIMALAYA研究安全性分析结果。众所周知，双免治疗的不良反应高于单免治疗，但总体安全性很好。这项分析的结论很有趣：双免治疗出现不良反应与更高的OS相关，说明不良反应可能预示免疫治疗有效——机体对免疫治疗应答较好，不良事件就会更多，疗效也会更好。所以免疫治疗出现不良反应不一定都是坏事，可能会带来更高的生存获益。

参考文献

1.Richard S.Finn,Baek-Yeol Ryoo,Chih-Hung Hsu et al.Results from the MORPHEUS-liver study:Phase Ib/II randomized evaluation of tiragolumab（tira）in combination with atezolizumab（atezo）and bevacizumab（bev）in patients with unresectable,locally advanced or metastatic hepatocellular carcinoma（uHCC）.ASCO 2023.Clinical Science Symposium.Poster 4010.

2.Masatoshi Kudo,Minshan Chen,Pierce K.H.Chow et al.Efficacy,safety and patient reported outcomes（PROs）from the phase III IMbrave050 trial of adjuvant atezolizumab（atezo）+bevacizumab（bev）vs active surveillance in patients with hepatocellular carcinoma（HCC）at high risk of disease recurrence following resection or ablation.ASCO 2023.Oral Abstract Session.Poster 4002.

3.George Lau,Ann-Lii Cheng,Bruno Sangro et al.Outcomes by occurrence of immune-mediated adverse events（imAEs）with tremelimumab（T）plus durvalumab（D）in the phase 3 HIMALAYA study in unresectable hepatocellular carcinoma（uHCC）.ASCO 2023.Oral Abstract Session.Poster 4004.

专家介绍

赵海涛
北京协和医院
肝脏外科 主任医师
博士生导师
国家万人计划专家（领军人才）
第23届吴杨奖获得者
中国社会福利基金会-肿瘤精准免疫治疗公益基金创始人
中国临床肿瘤学会( CSCO) 肝癌专家委员会常务委员
中国微循环学会肝脏专业委员会秘书长及副主任委员
北京大学校友会理事
欧美同学会医师协会副秘书长
欧美同学会医师协会青委会主委
欧美同学会医师协会肝胆分会秘书长，副主委
科技部重大项目评审专家
国家药品监督管理局医疗器械审评专家
HBSN（SCI 收录IF: 8.265）杂志副主编
WJG（SCI 收录IF: 5.742）杂志编委
主持国家级、省部级、院校级基金项目19项，以通讯作者发表SCI学术论文148篇, 总影响因子超过1252.6分, 总他引次数超过7948次，H-index 45

内容来源 | 国际肝病

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