霍奇金淋巴癌一线治疗要变天，430亿药企头牌突遭威胁

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个人观点，不代表任何组织与单位

2023年ASCO（美国临床肿瘤协会）年会刚于6月6日结束。作为癌症临床研究领域最重要的会议，每年ASCO都有很多重要研究进展公布。只是对一般科普受众来说，今年ASCO缺乏去年靶向HER2抗体偶联药DS8201那样，直接改写乳腺癌分类，引得全场起立鼓掌致意的划时代突破。

不过有个研究因为它背后多个有意思的角度，值得介绍。这就是晚期霍奇金淋巴癌一线治疗里，PD-1单抗纳武利尤（癌症领域大名鼎鼎的O药）与抗体偶联药本妥昔单抗（brentuximab vedotin）的头对头比较。研究标题很长：SWOG S1826, a randomized study of nivolumab(N)-AVD versus brentuximab vedotin(BV)-AVD in advanced stage (AS) classic Hodgkin lymphoma (HL)。

本妥昔单抗是不久前被辉瑞以430亿美元高价收购的专攻抗体偶联药（ADC）的Seagen旗下销售额最高的一款药物，也是目前晚期霍奇金淋巴癌标准一线治疗。可ASCO公布的研究结果显示O药无论在有效性还是安全性上都更优，极可能带来晚期霍奇金淋巴癌的标准治疗更迭。这从商业角度挺值得关注，也是我这有点标题党的标题由来。

不过商业角度我们放到最后。先说该研究另外两个值得介绍的角度，一是一些治愈率高的癌症的治疗方案改进方向，二是不同人群治疗方案的统一。

01

高治愈率癌症也有改良空间

我们提到癌症，总会和绝症联系在一起。可真相是癌症种类非常多，不同癌症的预后差异是巨大的。是有很多癌症存活率很低，但在另一端，也有不少癌症由于自身特点或是治疗手段的进步，存活率非常高。

霍奇金淋巴瘤就是如此，美国2013-2019年的数据显示这类癌症患者相对普通人群的五年生存率达到了88.9%。对于这类治愈率非常高的癌症，治疗方案的改进显然不再局限于提高治愈率，而是要更多考虑患者的长期生存质量。

很多癌症，当患者生存率不高时，我们会尝试用更激进的治疗方案来把杀伤肿瘤的效果放大，以提升患者生存率，比如会用强度更高的化疗，或是把化疗放疗都用上。但这些强度更高的治疗往往也伴随着更高的毒副作用，当患者生存率很高时，就要考虑能否通过改变治疗方案来降低毒副作用。而且化疗、放疗还有远期作用的风险，例如放疗可能增加其它肿瘤出现的风险，一些化疗存在生殖毒性，这些在治愈率很高的癌症里就更要权衡了。

晚期霍奇金淋巴癌以前的标准治疗是化疗。本妥昔单抗是在靶向CD30的单抗上链接了细胞毒性分子MMAE，用以杀死表达CD30蛋白的癌细胞，最早在2011年被FDA批准用于霍奇金淋巴癌的末线治疗（标准治疗失败后再使用）。后来的临床试验显示将它和化疗联用（取代其中一个化疗药物博来霉素），作为一线治疗相比当时的标准治疗化疗，能大幅降低患者疾病恶化、死亡风险。于是在2018年，本妥昔单抗和化疗联用，成了晚期霍奇金淋巴癌的新一线。

只不过本妥昔单抗也有自己的弱点，容易引发嗜中性粒细胞低下合并发烧和外周神经病变。这次ASCO的研究，之所以会想到让O药直接去和本妥昔单抗对比，就是想看看能不能降低治疗的毒副作用。结果还真做成了，而且是出人意料的好。

这个研究现在才跟踪了差不多一年，不过一年无进展生存率（PFS，就是没有出现肿瘤恶化的患者比例），O药和化疗联用达到了94%，本妥昔单抗联合化疗（当下的标准治疗）是86%。两种疗法间的差异也有统计学上的显著性。这意味着O药方案能显著降低癌症恶化的风险。

在安全性上，外周神经病变、骨痛，这些本妥昔单抗里更常见的“麻烦”在O药组里更少。还直接体现在终止治疗的比例上，O药组合患者放弃治疗比例只有11%，本妥昔单抗组多了一倍——22%。

一般来说，检验癌症治疗的金标准是总体生存率（OS），也就是患者最后的生命时间有没有延长。但霍奇金淋巴癌生存率很高，临床试验做出总体生存率差异耗时非常久。像本妥昔单抗做出和化疗比有总体生存率优势，跟踪了差不多6年。

其实本妥昔单抗2018年获批一线治疗时凭借的就是临床试验做出了两年PFS的优势，同一个试验做出OS要到2022年。因此，尽管这次的研究平均跟踪刚到一年，但PFS已经有显著差异，加上O药组合安全性上的整体优势，很可能会把本妥昔单抗的一线位置给取代了。

这也符合我们说的，高治愈率的癌症，治疗方案演变里，安全性的占比会更高。

02

不同人群治疗方案的共同优化

再来看第二个觉得值得关注的地方：不同人群治疗方案的统一化，特别是儿童与成人治疗方案的协调。

儿童肿瘤的药物研发、治疗方案更新往往落后于成人。这主要是由于儿童肿瘤患者本身更少，加上儿童药物研发的敏感性，使得很多药物在成人患者里通过验证上市很久后，也没能惠及儿童患者。

霍奇金淋巴癌里也有这类问题，像本妥昔单抗2018年的时候就完成了在成人患者里一线治疗的临床试验，获得相应批准，可在未成年人里要到2022年11月才完成相应试验获批。

而且，成人霍奇金淋巴癌很少使用放疗，儿童普遍使用放疗。为什么会出现这种差异？加入放疗的治疗强度比单纯用化疗更高，是为了更强有力地杀死肿瘤细胞，防止复发。可放疗也有副作用，比如引发二次肿瘤的风险，年龄更小的未成年人，这些治疗的远期作用的威胁也更大。

但儿童治疗方案的更新由于在未成年人患者中做临床试验的挑战（如患者人数少，招募难度更高等等），时常落后于成人。霍奇金淋巴癌就是如此，成人患者中发现绝大部分患者不用放疗，治愈率仍然很高，于是就基本移除了放疗，可这种改进并没有普及到儿童。

儿童肿瘤不是小一号的成人肿瘤，有些儿童肿瘤与成人肿瘤在肿瘤基因组等方面差异巨大，因此成人中的治疗方案不能直接照搬，也得经过严格检验。但由于前述提到的儿童药物研发的困难，结果就是儿童患者经常被“拉下”。

这种非科学、医学因素导致的治疗方案差异如今越来越被医学界、药品监管方关注，因此也有了更多消除“落后”方案的尝试。例如在O药与本妥昔单抗的头对头试验里，研究人员分析后决定将未成年人的治疗与成人患者统一，不再默认需要放疗。到数据公布时，整个试验里用了放疗的患者仅1%，仍然取得了非常好的疗效。

所以，该结果不仅是O药取代本妥昔单抗，还会进一步统一未成年人与成人的治疗方案。即便不论找到了比本妥昔单抗效果更好的潜在新一线治疗O药，单纯从统一治疗方案，减少放疗来看，对未成年人霍奇金淋巴瘤患者来说就意义重大。

统一不同人群的医疗方案，或者说让各人群的医疗方案都做到最优，是当下欧美医学领域的重点关注方向。与之相关的还有如何让检验新药的临床试验更能代表所有人群——包括不同族裔、性别。这让中国药品研发行业遇到了“China only data”不被FDA认可的困境。但考虑到历史上除去那些合理性极为可疑的临床试验，受试者普遍以白人男性为主，未来要求更多样化，更反映真实世界的受试者人群是无法逆转的趋势。

03

430亿收购的头牌

回到商业角度。 本妥昔 单抗是Seagen的第一个上市产品。不过2011年本妥昔单抗上市时，Seagen还叫Seattle Genetics。2020年，已经发达了的Seattle Genetics觉得名字里再带着城市名（西雅图）太土，把名字改成Seagen。

从一创立，Seattle Genetics/Seagen就专注于开发抗体偶联药物（ADC）。ADC是如今最热门的药物技术平台之一，肿瘤领域尤为突出，Seagen是这方面毋庸置疑的先驱。

但ADC能那么火主要得感谢日本药企第一三共搞出了HER2 ADC药物DS8201。这个第一三共与阿斯利康一起开发的肿瘤药不仅改变了乳腺癌的分类治疗格局，还开始进军其它肿瘤，今年ASCO上就有该药的泛肿瘤临床试验结果公布。

DS8201让各大药企确认了ADC有搞头。这也让“先驱”Seagen地位变得比较特殊。从积极角度看，ADC赛道火热，Seagen获得了更多关注。但从悲观角度看，Seagen的ADC设计和第一三共差异不小，第一三共放出了DS8201这个大招，业内不免怀疑Seagen的ADC平台属于明日黄花。而且随着DS8201将ADC炒得火热，Seagen也得面对投资人更大的压力：你在这么热的赛道上，难道不该值更多钱吗？

这种情况下，不断传出Seagen要被大厂收购的消息。2022年夏，默沙东据传与Seagen的收购谈判已很深入。但可能是估值上的分歧最终让交易没有成功，反倒是辉瑞在2023年3月以430亿美元的高价，与Seagen谈成了。

可Seagen是否值430亿的争议不小。原因也是之前提到的，ADC赛道火热，因此你可以说Seagen这ADC巨头很值钱；但Seagen的ADC技术到底能不能出爆款ADC，也不好说，毕竟大家现在是想跟第一三共学，没人想着跟风Seagen，按这思路，都不是Seagen值不值430亿，而是根本不该去买“落后”技术。

和普遍的药企高价收购一样，辉瑞出430亿收购Seagen，看重的有两点，一是Seagen有现成的产品可以增加近期营收，二是Seagen的管线有希望，能在未来带来新产品，成为以后的营收增长点。

由于技术平台的争议，后一条很难说清楚。而在前一条上，Seagen当下四个上市产品，本妥昔单抗2022年帮Seagen拿到了近9亿美元营收，超过总营收的一半，绝对的头牌。一线霍奇金治疗又是本妥昔单抗最主要的营收来源。达成收购协议时辉瑞刚画了2030年Seagen产品年营收达到100亿美元的大饼，本妥昔单抗如果失去一线霍奇金治疗的位置，显然不会让这大饼更真实。

考虑到Seagen收购是2023年至今最大规模的药企收购案，这些变动值得关注。当然，Seagen最大的产品很快就会变成靶向Nectin-4的ADC药物Padcev，后者和另一个PD-1药物默沙东的K药联用，已获批一线泌尿上皮癌治疗。这个药预计的营收峰值可以到40亿美元左右。而且本妥昔单抗也在做和O药联合治疗的试验，如果成功，也有望保留部分霍奇金淋巴癌一些治疗市场。本妥昔单抗最初上市是取代了当时化疗组合里的博来霉素，如果和O药联用能进一步减少一些化疗，对患者也会是好消息。

只是从产品契合度上看，手握新晋药王K药的默沙东和Seagen无疑八字更合一些——Padcev是和K药联用，本妥昔单抗的出路可能也是和此类PD-1抗体联合。辉瑞画下的百亿大饼能否实现，特别是辉瑞是否是那个最有把握来实现的大厂，争议肯定还会继续下去。

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参考资料

1. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219808

2. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/hodg.html

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