【译文】替考拉宁和治疗药物监测：不同患者人群最佳使用的更新

参考文献：Federico Pea. Teicoplanin and therapeutic drug monitoring: An update for optimal use in different patient populations[J]. Journal of Infection and Chemotherapy,2020,26(9).

替考拉宁是一种糖肽亲水性抗生素，其药代动力学行为在不同患者人群中可能存在差异。替考拉宁与血浆白蛋白高度结合，分布容积较低，接近人体细胞外液，消除半衰期非常长（> 40~70 h）。与这些药代动力学特征一致，当替考拉宁以固定剂量方案给与低白蛋白血症和/或细胞外液扩张和/或肾功能不稳定的患者时，预期浓度会出现广泛的变化和波动。这些事件出现的概率，在不同患者人群中可能也有很大差异，危重患者和/或肿瘤血液病患者中非常高，骨关节感染患者中则显得一般。

替考拉宁具有时间依赖性抗菌活性，主要药效学决定因素是血浆浓度维持在MIC以上的持续时间，最近，有报告认为AUC24/MIC比值与糖肽类抗生素的细菌学应答和临床有效性相关。有文献建议第3天AUC24/ MIC≥900作为MRSA感染患者中替考拉宁最佳疗效的目标。如今，普遍认为替考拉宁的有效谷血浆水平（Cmin）对于治疗菌血症和/或轻度感染应该为至少10 ~15 mg/L，并且对于治疗深层感染（如肺炎、心内膜炎和/或骨骼、关节感染）或严重感染应该为15~30 mg/L。其他文献作者推荐替考拉宁Cmin≥20 mg/ L用于治疗深部感染或重度感染。Wilson等人报道，如果Cmin<20 mg/L，有6/10名葡萄球菌感染性心内膜炎患者的治疗失败，而Cmin> 20 mg/L时，1/11名患者的治疗失败。Byrne等人报称，成人血液系统恶性肿瘤成功病例第3~7天的平均Cmin为19.6mg/L，提示Cmin目标值为20 mg/L，可获得临床可接受的成功率。

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负载期间替考拉宁的TDM：

为了从治疗开始时快速达到治疗有效浓度，必须以适当的负荷剂量开始替考拉宁治疗。在过去20年左右的时间里，已经发表了大量文献，以确定在不同的患者人群中可能的最合适负荷方案。表1总结了不同患者人群中不同替考拉宁负荷治疗方案的研究特征以及负荷治疗期结束时达到的Cmin结果。所有研究均认为，为了在2 h内迅速达到10 ~15 mg/L或15~30 mg/L的Cmin，需要在36~48 h内给予高负荷剂量。2003年，研究小组在202例重症患者中开展的一项早期回顾性研究中首次强调，医生对替考拉宁开展负荷治疗的态度不够积极，仅占病例的38.6%。不幸的是，在最近的一项研究中报告显示，医生的非负载替考拉宁治疗习惯很难被消除。研究中给药方案的大小范围为200 mg q12 h，3次给药至12 mg/kg q12 h，4~5次给药，并在不同患者人群中进行了测试。

大多数研究涉及危重患者。早期研究表明，在该人群中，6 mg/kg q12 h，3次给药可在第3天达到Cmin> 10 mg/L，而6 mg/kg q12 h，4次给药，间隔12 h的强化负荷期可预期在第2天达到目标。最近的回顾性研究表明，在大多数患者中，12 mg/ kg q12 h负荷3次，可在第3天达到重度感染的目标Cmin（>15 mg/L），但也有一些特殊患者的给药调整。

几类特殊患者的负荷给药方案：

1、不同程度肾功能（正常、中度损害、重度损害和接受连续[CRRT]或间歇[IRRT]肾脏替代治疗）的4个危重患者亚群中进行了一项前瞻性研究，采用12 mg/kg q12 h 4次给药的强化负荷方案。这种方法确保了这些亚群中超过60%的病例在第3天达到Cmin> 15 mg/L，而不管肾损害的程度如何（分别为62.0%、80.0%、78.9%和76.5%），并强调了即使在肾功能不全患者中负荷剂量给药的重要性。也有文献认为，以12小时间隔给予5次负荷剂量10~12 mg/kg在肾功能正常的患者中快速达到治疗有效浓度，而不会增加不良事件风险。

2、肿瘤血液病患者中的负荷问题，一组通过群体药代动力学方法和蒙特卡罗给药模拟，表明最佳负荷方案应为12 mg/ kg q12 h，5次给药。

3、体外膜氧合（ECMO）的危重患者中，研究显示，12 mg/kg q12 h连续3次给药，随后在48 h时12 mg/ kg的负荷方案使几乎所有病例在第3天达到了严重感染的目标Cmin范围，Cmin中值为22.01（14.85~44.84）mg/L。

4、仅接受CRRT的危重患者，在19例患者中进行的后续研究表明12 mg/kg q12 h持续4次给药强化负荷期，可能是接受CRRT患者的合适方向，该方法显示78.9%的病例在第3天达到Cmin> 15 mg/L。

总体而言，现有文献支持实时TDM在优化负荷期替考拉宁剂量适应方面的积极作用。从治疗开始，必须尽早达到替考拉宁的治疗有效Cmin。针对严重感染的目标Cmin可通过施用高负荷剂量方案（即10-12 mg/kg q12 h，前48 h）。负荷应适用于所有患者，无论肾功能的程度如何。第一次TDM评估的时间可以在加载周期结束时（即在48小时），目的是验证是否已经达到期望的Cmin（表2）。

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维持治疗期间替考拉宁的TDM：

一旦在治疗的前72小时内，足够的负荷达到替考拉宁的治疗有效浓度后，随着时间的推移，重心将转移至维持所需目标Cmin的工作上。为此，从第3~4天开始，必须根据可能影响药物清除率的两个主要因素，即患者的血清白蛋白水平和肾功能程度，调整替考拉宁的维持剂量。最近一项研究在多变量分析中证实，重度低白蛋白血症（<2.2 g/dL）可能是替考拉宁Cmin降低的显著风险因素；而在某些情况下，肾功能甚至可能大大增加，这可能导致替考拉宁Cmin低于治疗水平。

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替考拉宁门诊胃肠外抗菌治疗（OPAT）：骨关节感染患者提前出院和TDM管理

总体而言，OPAT患者经常接受骨关节感染治疗，通常为正常白蛋白血症，临床上更稳定，并且未发生导致替考拉宁Cmin大幅波动的病理生理学状况。因此，在该患者群体中，维持剂量可以每日一次施用（根据肾功能）或甚至以每周三次施用（在周一、周三和周五）。这种方案可能允许OPAT患者提前出院，并且可以每周（周一）进行一次TDM。