胰腺癌治疗的新靶点——鸟氨酸转氨酶OAT

撰文 | 雪月

胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDA）是一种高致死性恶性肿瘤，发病率不断增加，预后较差。因此需要开发针对PDA的有效疗法。尽管十多年来肿瘤代谢一直是研究的焦点，但是肿瘤代谢高度可塑性以及高毒性风险限制了治疗靶向肿瘤代谢的可行性。

来自波士顿儿童医院的Nada Y. Kalaany团队之前发现PDA氮代谢中谷氨酰胺的胺氮独立于尿素循环直接进入鸟氨酸合成过程。这种鸟氨酸转氨酶（ornithine aminotransferase，OAT）催化的可逆反应在婴儿早期限于鸟氨酸和精氨酸合成方向。而在成人中，合成的方向相反，降解鸟氨酸产生谷氨酸。鸟氨酸可作为多胺的前体，也可以作为瓜氨酸合成的底物。这些产物是多种细胞生长和存活的必需分子。该课题组想进一步探讨由谷氨酰胺衍生而来的鸟氨酸是否能够作为PDA中多胺的非常规来源。近日，该课题组在Nature上发表题为Ornithine aminotransferase supports polyamine synthesis in pancreatic cancer的文章，回答了这个问题。

作者首先通过代谢示踪法来追踪谷氨酰胺。作者用15-N谷氨酰胺培养人AsPC-1细胞，追踪发现谷氨酰胺的氮不会转移到瓜氨酸、精氨酸或者尿素中，而是出现在了鸟氨酸中。通过量化，作者确认了PDA细胞中谷氨酰胺而不是精氨酸是鸟氨酸的主要来源。作者又用其他5种人肿瘤类型的29种细胞系（胰腺、乳腺、肺、结肠和前列腺）以及组织匹配的非肿瘤细胞系进行检测，发现精氨酸是鸟氨酸的主要来源。而所有的PDA细胞系，除却非KRAS驱动的BxPC3细胞系，鸟氨酸的首要来源是谷氨酰胺。接下来作者用体内实验验证这一发现。作者用p48-Cre-LSL-KrasG12D p53 fl/fl (iKrasG12D) 和非肿瘤对照组 (iKras WT) 进行对比示踪，发现相较于正常胰腺，15-N谷氨酰胺衍生的鸟氨酸在PDA中显著升高。检测PDA肿瘤微环境，作者发现精氨酸在肿瘤微环境中被耗尽，PDA细胞利用谷氨酰胺合成多胺以适应环境。进一步分析作者发现PDA中是KRAS-MEK信号轴驱动鸟氨酸合成。

作者检测了OAT在组织中的表达情况，作者发现在正常胰腺中OAT表达低于其他组织，但是它在PDA肿瘤中表达增加。作者在20个肿瘤细胞系和3个组织匹配的正常细胞中得到验证。这些结果表明，通过抑制PDA细胞的OAT从而为治疗PDA提供了特异性潜在靶点。而体内实验表明抑制OAT可以减缓PDA肿瘤生长。最后作者分析了转录组，发现OAT介导了多胺诱导的转录组变化，这也进一步表明OAT是治疗PDA非常具有潜力的靶点。

本研究揭示了PDA对谷氨酰胺衍生鸟氨酸过程的依赖，这种依赖性与正常组织和其他肿瘤类型形成鲜明对比，也为开发毒性小、特异性强的治疗策略提供了潜在的靶点。

https://www.nature.com/articles/s41586-023-05891-2

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