延寿40%，逆转睾丸衰老！Nature子刊：肠道端粒酶抵消全身衰老

想必很多人听说过延长端粒有助长生，若把我们身体中的遗传物质——染色体比作鞋带，那么，端粒就是缀于鞋带两端，防止鞋带散开的塑料箍。

塑料箍的磨损会导致鞋带散开，换句话说，端粒的缩短与遗传物质的破坏、机体的衰老密切相关。作为人体与外界环境之间的交流屏障，肠道是端粒缩短速率最快的器官之一[1]。

众多研究表明，肠道健康状况有力地影响着人体其它器官（生殖器官、肾脏、皮肤等）的健康[2-3]，因此专注于研究肠道细胞端粒对全身衰老的影响是非常必要的。

端粒酶是延长端粒的“催化剂”。近日，法国尼斯蔚蓝海岸大学、癌症与衰老研究所与中山大学肿瘤防治中心合作发表于Nature子刊的论文发现，诱导肠道端粒酶表达延长肠道端粒，逆转睾丸、骨髓衰老，延长寿命40%[4]。

本实验使用器官发育完善的斑马鱼作为模式动物，其因五脏俱全、通体透明，广泛用于全球生命科学研究。与人类相同，其肠道是端粒缩短速率最快的器官之一[4]。

让我们跟随遨游的斑马鱼，来一场科学延寿之旅吧！

图注：斑马鱼。图源MIT News

在本次实验中，研究者将编码端粒酶催化亚基（TERT）的基因敲除，建立转基因斑马鱼模型，再在一部分转基因斑马鱼单细胞胚胎中注入TERT mRNA诱导端粒酶表达，构建了3种斑马鱼模型：

无端粒酶

先敲除端粒酶，再加端粒酶

不经过处理的野生型

图注：3组斑马鱼的平均端粒长度对比。WT：野生型；No Cre：敲除端粒酶；+Cre：敲除后再诱导端粒酶

对比三组斑马鱼的端粒长度，发现敲除端粒酶基因后，再诱导端粒酶表达的确能人工延长端粒。

观察其对寿命的影响，发现敲除肠道端粒酶的斑马鱼平均寿命从正常的42个月缩短到12-18个月，而诱导端粒酶延长肠道端粒则能使寿命延长约40%，达到24个月。

诚然，在敲除端粒酶后诱导端粒酶的表达，这种操作方法能够排除其它变量，证明端粒酶的增加对寿命有延长作用，但它并不能使斑马鱼寿命恢复到正常水平。所以本实验接下来研究了肠道端粒酶对野生型斑马鱼自然衰老的影响。

图注：从上至下：斑马鱼肠道、肾骨髓（造血系统，相当于人类骨髓）、睾丸的衰老相关转录（mRNA）水平对比

研究者将24-27个月大（约相当于人类中老年）斑马鱼按表达与不表达肠道端粒酶分为2组，发现虽然在此年龄阶段无法确认两组之间的寿命差异，但表达肠道端粒酶组斑马鱼的各个器官更健康（接近9个月年轻斑马鱼），说明肠道端粒酶延长了自然老化斑马鱼的健康寿命。

下面来看具体器官的“回春”状况。实验结果表明，诱导肠道端粒酶延缓肠道衰老、改善肠道菌群，同时逆转睾丸、骨髓、眼等远处器官的衰老。

No.1

延缓肠道衰老、改善肠道菌群

图注：从左至右分别为：野生型、无端粒酶、后加端粒酶的斑马鱼肠上皮细胞染色

敲除端粒酶基因后，衰老的肠道细胞在诱导端粒酶表达后状态恢复。衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）水平降低，肠上皮中的炎症得到改善（免疫细胞减少、因炎症增厚的肠道组织变薄）。

在调节肠道菌群方面，上图显示，人工诱导端粒酶后，斑马鱼肠道菌群种类更丰富；

进一步分析肠道细菌的具体种类，发现不表达端粒酶的斑马鱼肠道内致病希瓦氏菌、气单胞菌、拟杆菌比例增加。其中，希瓦氏菌引起腹腔内感染[5]，气单胞菌与炎症性肠病有关[6]。

而在之前时光派报道的百岁老人肠道菌群中占比较高的拟杆菌属之中，有几种（均匀拟杆菌、海洋副拟杆菌和卵形拟杆菌）被认为是“致病菌”，能在失调的肠道环境中生存[7-9]，引起肠道炎症。

这几种有害菌于端粒酶重新被诱导表达后降至正常比例，说明肠道端粒酶的人工诱导与肠道菌群的平衡紧密相关，这体现了“衰老十二大标识”中“端粒磨损”与“肠道微生物失调”之间密切的相互作用关系。

No.2

逆转睾丸、骨髓衰老

除了延缓肠道本身的衰老，肠道端粒酶的表达还能系统地改善全身的组织衰老。

图注：斑马鱼睾丸的HE染色

分别将3组斑马鱼的睾丸、肾骨髓、内脏脂肪组织、皮下脂肪组织、肌肉和眼底组织染色对比显示，诱导肠道端粒酶逆转这些组织的衰老。

比如，肠道端粒酶敲除后斑马鱼睾丸明显萎缩，显微镜下成熟精子细胞区域缩小；而肠道端粒酶表达后，成熟精子细胞面积恢复，说明肠道端粒酶恢复生殖系统的健康。

图注：斑马鱼肾骨髓的衰老表型改变

细胞端粒状态与造血系统的健康密不可分，造血功能障碍是端粒缩短综合征（TBD）患者的典型症状[10-11]。

肠道端粒酶的诱导使斑马鱼造血系统的衰老标志物表达降低至野生型水平，恢复了敲除肠道端粒酶后减少的肾骨髓免疫细胞、增加的DNA损伤，说明肠道端粒酶表达恢复造血系统损伤、逆转造血系统衰老。

时光派点评

以端粒酶的表达为中心，我们可以将肠道菌群的调节与器官衰老的干预相结合。

既然肠道端粒酶的表达影响肠道菌群的平衡，那么肠道菌群也会反之影响端粒酶，进而影响器官衰老，顺着这个思路，也许调节肠道菌群能起到的作用不止改善胃肠道的健康，更是抗衰延寿、延缓器官衰老的重要手段。

本篇论文研究了眼睛、肌肉、脂肪、骨髓、睾丸如此多的器官组织，说明肠道的环境对整个生物体的生死存亡具有不可小觑的影响。另外，下次教授们能否养些雌性斑马鱼？派派搜遍全网愣是没找到与卵巢有关的相似实验，有点急，在线等！

—— TIMEPIE ——

这里是只做最硬核续命学研究的时光派，专注“长寿科技”科普。日以继夜翻阅文献撰稿只为给你带来最新、最全前沿抗衰资讯，欢迎评论区留下你的观点和疑惑；日更动力源自你的关注与分享，抗衰路上与你并肩同行！

参考文献

[1] Demanelis, K., Jasmine, F., Chen, L. S., Chernoff, M., Tong, L., Delgado, D., Zhang, C., Shinkle, J., Sabarinathan, M., Lin, H., Ramirez, E., Oliva, M., Kim-Hellmuth, S., Stranger, B. E., Lai, T. P., Aviv, A., Ardlie, K. G., Aguet, F., Ahsan, H., GTEx Consortium, … Pierce, B. L. (2020). Determinants of telomere length across human tissues. Science (New York, N.Y.), 369(6509), eaaz6876. doi: 10.1126/science.aaz6876

[2] González-Suárez, E., Geserick, C., Flores, J. M., & Blasco, M. A. (2005). Antagonistic effects of telomerase on cancer and aging in K5-mTert transgenic mice. Oncogene, 24(13), 2256–2270. doi: 10.1038/sj.onc.1208413

[3] González-Suárez, E., Samper, E., Ramírez, A., Flores, J. M., Martín-Caballero, J., Jorcano, J. L., & Blasco, M. A. (2001). Increased epidermal tumors and increased skin wound healing in transgenic mice overexpressing the catalytic subunit of telomerase, mTERT, in basal keratinocytes. The EMBO journal, 20(11), 2619–2630. doi: 10.1093/emboj/20.11.2619

[4] El Maï, M., Bird, M., Allouche, A., Targen, S., Şerifoğlu, N., & Lopes-Bastos, B. et al. (2023). Gut-specific telomerase expression counteracts systemic aging in telomerase-deficient zebrafish. Nature Aging. doi: 10.1038/s43587-023-00401-5

[5] Huang, Y. T., Cheng, J. F., Wu, Z. Y., Tung, K. C., Chen, Y. J., Hong, Y. K., Chen, S. Y., & Liu, P. Y. (2019). Genomic and phylogenetic characterization of Shewanella xiamenensis isolated from giant grouper (Epinephelus lanceolatus) in Taiwan. Zoonoses and public health, 66(6), 679–685. doi: 10.1111/zph.12580

[6] Mukhopadhya, I., Hansen, R., Nicholl, C. E., Alhaidan, Y. A., Thomson, J. M., Berry, S. H., Pattinson, C., Stead, D. A., Russell, R. K., El-Omar, E. M., & Hold, G. L. (2011). A comprehensive evaluation of colonic mucosal isolates of Sutterella wadsworthensis from inflammatory bowel disease. PloS one, 6(10), e27076. doi: 10.1371/journal.pone.0027076

[7] Round, J., & Mazmanian, S. (2009). The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease. Nature Reviews Immunology, 9(5), 313-323. doi: 10.1038/nri2515

[8] Saitoh, S., Noda, S., Aiba, Y., Takagi, A., Sakamoto, M., Benno, Y., & Koga, Y. (2002). Bacteroides ovatus as the predominant commensal intestinal microbe causing a systemic antibody response in inflammatory bowel disease. Clinical and diagnostic laboratory immunology, 9(1), 54–59. doi: 10.1128/cdli.9.1.54-59.2002

[9] Kenny, H., Lal-Nag, M., White, E., Shen, M., Chiang, C., & Mitra, A. et al. (2015). Quantitative high throughput screening using a primary human three-dimensional organotypic culture predicts in vivo efficacy. Nature Communications, 6(1). doi: 10.1038/ncomms7220

[10] Townsley, D. M., Dumitriu, B., & Young, N. S. (2014). Bone marrow failure and the telomeropathies. Blood, 124(18), 2775–2783. doi: 10.1182/blood-2014-05-526285

[11] Thongon, N., Ma, F., Santoni, A., Marchesini, M., Fiorini, E., & Rose, A. et al. (2021). Hematopoiesis under telomere attrition at the single-cell resolution. Nature Communications, 12(1). doi: 10.1038/s41467-021-27206-7