浙大史炳锋课题组Angew：钴催化不对称碳氢键烷氧基化合成手性二芳基甲胺

导读

近日，浙江大学史炳锋课题组报道了Co(II)/Salox催化不对称碳氢键烷氧基化构建手性二芳基甲胺类化合物。该反应以廉价的水合硫酸钴为催化剂，以易于合成的Salox为手性配体，使用易于脱除的吡啶甲酸作为导向基团，通过去对称化策略、动力学拆分策略和平行动力学拆分策略，高效合成了一系列手性二芳基甲胺和手性苄胺（高达90%的产率和99%的ee值）。通过对导向基团的脱除等转化，证明了该反应的应用潜力,文章链接DOI：10.1002/anie.202304706。

正文

手性二芳基甲胺是一类重要的手性骨架，广泛存在于药物分子与手性配体中。因此，对此类骨架的高效不对称合成备受关注。目前，此类手性骨架的合成方法主要包括芳基金属试剂对芳基醛亚胺的不对称加成、非对称二芳基甲酮亚胺的不对称氢化和外消旋二芳基甲醇的不对称胺化等。近年来，过渡金属催化不对称碳氢键官能团化也成为合成手性二芳基甲胺的一种重要策略。然而迄今为止仅有贵金属催化的报道，如余金权教授团队报道的钯/单保护氨基酸催化邻位碳氢键不对称碘代反应（J. Am. Chem. Soc.2013, 135, 16344）和芳基化反应（Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 11143）、钯/手性降冰片烯催化间位碳氢键不对称芳基化反应（Nature2018, 558, 581），以及徐森苗教授团队报道的铱/手性氮硼配体催化邻位碳氢键不对称硼化反应（J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 5334）合成手性二芳基甲胺（Figure 1a）。而廉价金属催化碳氢键活化构建手性二芳基甲胺则尚有待探索。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

Figure 1. Synthesis of chiral diarylmethylamines via transition metal-catalyzed enantioselective C-H activation strategy.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

近年来，史炳锋教授团队在廉价金属钴催化不对称碳氢键活化领域取得重要进展。在前期研究中，他们发展了大位阻手性酸配体（Chem. Sci.2020, 11, 290; J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 19112）和含有氢键受体酰胺基团的联萘/螺环手性酸（J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 6810; ACS Catal. 2022, 12, 9806），实现了非手性环戊二烯基钴[CpCo(III)]催化的不对称碳氢键活化。最近，史炳锋教授团队基于对金属钴的配位模式的理解，提出了无Cp（Cyclopentadiene）配位的正八面体钴催化不对称碳氢键活化策略，同时发展了两组新型高效的手性配体催化体系，实现了廉价金属钴催化的不对称碳氢键活化。2021年，他们率先发展了Co(II)/螺环手型磷酸（SPA）协同催化体系（Angew. Chem. Int. Ed.2021, 60, 23187），实现了螺中心手性的构建。随后，他们又发展了新型Co(II)/Salox（salicyloxazoline）催化体系，该新型催化体系采用廉价易得的二价钴盐作为催化剂和合成简便且方便改造的Salox手性配体，在体系中原位氧化生成八面体手性Co(III)催化剂，高效地实现了不对称碳氢键活化/环化反应，并成功地分离和表征了相应的八面体型Co(III)关键反应中间体（Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202202892）。随后他们将该催化模式成功应用于双轴手性化合物的构建（Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202208912）、磷酰胺不对称碳氢键烷氧基化和胺化（Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202210106;Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202302964.）及首例电氧化钴催化烯烃的C-H/N-H环化反应中（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202218533）。受此前研究成果的启发，作者将催化体系进一步应用至二芳基甲胺类化合物的不对称碳氢键烷氧基化反应中。主要面临的挑战为：1）二芳基甲胺类结构的苄位碳氢键相对酸性较强，在反应条件下不知能否兼容；2）吡啶甲酸类导向基能否兼容于Co(II)/Salox催化体系尚未可知。

首先作者进行了条件优化，结果表明使用吡啶甲酰基保护的二芳基甲胺1a为底物，在最优条件下可以78%的收率得到产物1aa，ee为96%。考察吡啶甲酸导向基，结果表明含5-CO2Me取代的吡啶甲酸可进一步提高反应效果（2aa，90%，98% ee）并以其作为最优导向基进行底物拓展。结果表明芳基上含各类取代基均可兼容，其中含邻位大位阻取代或吸电子基团取代时反应活性较低。含有多取代芳环、萘环、并环或季碳中心的底物均可兼容，以良好的产率和对映选择性得到甲氧基化产物（Figure 2）。

Figure 2. Scope of diarylmethylamines.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

由于吡啶导向基上的5-CO2Me取代基在其他醇溶剂中会发生醇解，因此选择以1a为模版底物考察醇类适用范围。简单烷基醇如氘代甲醇、甲氧基乙醇等可顺利得到烷氧基化产物，而一系列氟代烷基醇也可顺利兼容（Figure 3）。

Figure 3. Scope of alcohols.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

将烷基取代苄胺类底物应用于该反应，在略微调整反应条件后可以较好的效果实现动力学拆分，以优秀的ee值得到甲氧基化手性胺，同时以中等的ee值回收手性苄胺原料（Figure 4）。

Figure 4. Kinetic resolution of racemic picolinoyl aryl alkylamines.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

该反应也兼容含不同芳基的二芳基甲胺类底物，顺利实现平行动力学拆分，同时得到两种手性二芳基甲胺类化合物（Figure 5）。

Figure 5. Parallel kinetic resolution of racemic diarylmethylamines.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者将反应规模放大至克级，在标准条件下延长反应时间至48小时，产率和对映选择性均能很好地保持。使用m-CPBA处理可得一种手性吡啶氮氧类化合物8。而吡啶甲酸导向基使用盐酸在锌粉还原条件下可方便脱除，得到含裸露氨基的手性二芳基甲胺9，将其与2-吡啶甲醛缩合可制得手性吡啶2-亚胺10；与异硫氰酯反应可制得一类手性硫脲11，可作为一类潜在的手性氢键催化剂（Figure 6）。

Figure 6. Synthetic applications

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

浙江大学史炳锋课题组通过Co(II)/Salox催化不对称碳氢键烷氧基化反应，使用吡啶甲酸为导向基团，以去对称化策略、动力学拆分策略和平行动力学拆分策略高效构建了一系列手性二芳基甲胺类化合物（高达90%的产率和99%的ee值）。通过对导向基团的脱除等重要转化，证明了该反应潜在的应用价值。这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition上，文章的通讯作者是史炳锋教授及姚启钧博士，第一作者为浙江大学的硕士研究生王振锴，吴勇杰博士共同参与完成该课题。

作者简介

史炳锋，浙江大学求是特聘教授，博士生导师，国家杰出青年基金获得者。2001年本科毕业于南开大学化学系；2006年博士毕业于中科院上海有机所；2006-2010年先后在University of California at San Diego, The Scripps Research Institute进行博士后研究；2010年5月加入浙江大学化学系。先后获得国家自然科学基金优秀青年项目（2014）和杰青项目（2019）资助，入选浙江省万人计划（2018）、教育部青年人才计划（2017）和钱江人才（2013），曾获药明康德生命化学研究奖，日本化学会Distinguished Lectureship Award, Thieme Chemistry Journal Award，Gordon Research Conference主席奖，罗氏化学创新奖和明治乳业生命科学奖等奖励。现任美国化学会The Journal of Organic Chemistry副主编和多个期刊编委。主要从事惰性碳氢键的精准催化转化、不对称催化及天然产物和药物活性分子的合成研究。

史炳锋教授课题组主页：https://person.zju.edu.cn/bfshi

文献详情：

Zhen-Kai Wang, Yong-Jie Wu, Qi-Jun Yao, Bing-Feng Shi*. Synthesis of Chiral Diarylmethylamines by Cobalt-Catalyzed Enantioselective C-H Alkoxylation. Angew. Chem. Int. Ed.2023, https://doi.org/10.1002/anie.202304706