不同剂量替考拉宁治疗重症感染患者的血药浓度监测及其影响因素

摘要

本研究中共监测了238重症感染患者的367个血样，替考拉宁平均ρmin为(16.06±11.81) μg/mL，只有 65.4%的在治疗窗范围内，采用常规剂量给药多数患者浓度不达标。多元线性回归分析结果提示，给药剂量、肾小球滤过率及白蛋白水平为影响重症感染患者替考拉宁血药浓度的主要因素。为确保治疗有效和降低肾毒性风险，建议对替考拉宁进行血药浓度监测。

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材料与方法

1.1 研究对象及给药方案

2018年12月至2020年5月期间郑州大学第一附属医院收治的接受替考拉宁治疗的重症感染患者。

◢纳入标准：①年龄≥18岁，男女不限;②患者确诊或拟确诊为革兰阳性菌感染，给予替考拉宁治疗，负荷剂量：(8～12)mg/kg，每12h1次，连续给药3剂；维持剂量：(8~12)mg/kg，每日给药1次；③应用替考拉宁治疗并监测血药谷浓度。

◢排除标准：①儿童患者和妊娠妇女；②连续性肾脏替代治疗或腹膜透析患者；③接受替考拉宁治疗少于48h的患者。

根据替考拉宁不同给药剂量将患者分为3组:

◢标准剂量负荷(GS) 组(负荷剂量400mg，每12h1次，连续3剂) ;

◢中剂量负荷(GM) 组( 负荷剂量600mg，每12h1次，连续3剂) ;

◢高剂量负荷(GH)组(负荷剂量800mg，每12h1次，连续3剂) 。

维持剂量为400mg(GS组) 、600mg(GM组) 或800mg(GH组) ，根据肌酐清除率(CCr) 给予维持剂量: 每日1次，隔日1次或每3日1次。根据Cockcroft-Gault 公式估算CCr。

1. 2 血药浓度测定方法

采用ACQUITY UHPLC-Class/Xevo TQD IVD型超高效液相色谱串联质谱仪( 美国Waters公司)检测替考拉宁ρmin。

◢质谱条件: 采用电喷雾正离子源，定量分析采用多反应离子监测模式(MＲM)。替考拉宁监测离子为m/z 940.6→316.1，采集时间均为20ms。毛细管电压为3.0kV; 锥孔电压为25V; 去溶剂气温度500℃; 去溶剂气流速1000L/h; 锥孔反吹气流速20L/h; 源温度150℃; 去溶剂气和锥孔反吹气为氮气; 碰撞气均为氩气。

◢色谱条件: 色谱柱为BEH-C18 柱(2.1mm×50mm,1.7μm) ; 流动相A为含0.1% 甲酸的水溶液，流动相B为含0.1% 甲酸的甲醇溶液;洗脱梯度为:0～0.6min，5%B; 0.6～1.4min,5%B～80%B;1.4～1.7min，80%B; 1.7～2.0min，95%B～5%B;流速: 0.5mL/min; 柱温:40℃; 自动进样室温度: 4℃; 进样体积: 2μL。替考拉宁在3.125~100μg/mL内线性关系良好，其线性回归方程为Y=0.0110ρ+0. 0089，r²‍=0. 9995。

1. 3 血样采集及处理

患者连续使用替考拉宁第5剂或以上，给药前30min内采集静脉血2mL：

置于含EDTA的采血管中，于室温3000r/min离心10min，取血清进行处理。准确吸取血清样本100μL，加入内标工作液200μL，加入体积分数50%甲醇水溶液 50μL，涡旋混合50s，于4℃11000r/min离心10min，取上清100μL，加入 200μL蒸馏水，涡旋混合50s，于4 ℃11000 r/min离心5min，取上层2μL进行UHPLC-MS/MS分析。

1. 4 数据收集

收集的临床资料包括: ①患者基本信息; ②替考拉宁使用情况; ③合并用药; ④患者基础疾病; ⑤实验室检查项目。

1. 5 药物不良反应

◢肾毒性定义为血肌酐水平大于基线水平26.4μmol/L，或大于原有水平50%及以上。

◢肝毒性定义为丙氨酸转氨酶及天门冬氨酸氨基转移酶升高至正常水平或基线水平3倍以上并排除其他原因所致。

◢当药物所致血小板计数每升＜100×10^9个时可诊断为药物性血小板减少症。中性粒细胞比例低于10%~20%或其绝对值低于每升0.5×10个时可诊断为中性粒细胞缺乏症。

1. 6 数据处理和统计

采用SPSS 22.0进行统计数据处理。

计数资料以频数和百分比表示，组间比较采用X²检验; 计量资料利用Kolmogorov-Sminrnov 检验和 Levene检验进行正态性及方差齐性检验，正态分布的计量资料用均值±标准差( x的平均值±s) 表示，组间两两比较采用独立样本方差分析、t检验，非正态分布资料采用秩和检验，相对于血药浓度的影响指标，先进行单因素分析，后使用多重线性回归( 逐步回归) 进行拟合，筛选出影响替考拉宁血药浓度的相关因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

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结 果

2. 1 一般情况

本研究共纳入238名患者，临床资料见表1。

2. 2 替考拉宁血药浓度

238例患者共进行血药浓度检测367例次，ρmin平均值为(16.06±11.81) μg/mL，替考拉宁ρmin分布情况见表2。

不同剂量组的替考拉宁平均血药浓度不同，其中：

◢GS组(n=124)平均ρmin 为(12.52±8.41)μg/mL，在(1.20～46.50)μg/mL范围;

◢GM组(n=161)平均ρmin 为(16.46±11.74)μg/mL，波动于(2.85～76.60)g/mL;

◢GH组(n=82)平均ρmin为(20.59±14.49)μg/mL，波动于(3.37～99.56)μg/mL 。

替考拉宁ρmin的值按从GS组、GM组、GH组的顺序增加，差异有统计学意义( P＜0.05) 。3 组不同剂量患者ρmin监测结果分布见图1。

图1替考拉宁血药谷浓度监测结果
GS组，GM组和GH组替考拉宁ρmin达标率( ρmin>10mg/L) 分别为48.39%，68.32% 和84.15%，差异有统计学意义(P<0.001) ，分布结果见图2。

2. 3 药物不良反应的发生情况

整个治疗期间无一例出现肝肾功能损害、皮疹、红人综合征等不良反应发生。不同剂量组替考拉宁的不良反应发生情况见表3。

2. 4 替考拉宁血药浓度单因素相关分析

本研究中探讨了替考拉宁ρmin与多个因素之间的相关性，结果见表4。

2. 5 替考拉宁血药浓度多元回归分析

根据单因素分析结果，进一步对影响替考拉宁血药浓度的相关因素进行多元线性回归分析，结果显示见表5，总胆红素无统计学意义。

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重症患者表观分布容积(Vd) 和清除率(CL) 发生改变，导致治疗过程中药物的PK参数变异率大，影响药物在病灶的浓度；另外，替考拉宁的消除半衰期较长，达到稳态浓度需要较长时间，这导致替考拉宁存在较大的个体间差异。

有研究报道替考拉宁需要给予负荷剂量以迅速达到稳定的血清浓度，推荐对于大多数革兰阳性菌感染患者，有效ρmin至少达到10μg/mL。然而，有研究发现替考拉宁血药浓度除剂量外还受其他因素的影响。因此，探讨替考拉宁ρmin在恶性重症感染患者中的分布特征及关键影响因素，对指导替考拉宁在重症感染患者中的个体化用药具有重要意义。

3.1 3组间替考拉宁 ρmin差异分析

本研究结果显示，即使按照常规给药方案，仍有51.61%的重症感染患者血药浓度<10μg/mL。提示，常规的推荐剂量不足以使替考拉宁浓度达到国内外的推荐浓度范围。

据文献报道，重症患者由于全身炎症反应、应激等因素均可导致内皮细胞损伤，毛细血管通透性增加，细胞外液和细胞间隙容量增加; 重症者的高代谢状态、蛋白分解代谢、糖异生增加、严重低蛋白血症均可降低血浆胶体渗透压，从而加剧血管内液体进入第三间隙。而亲水性抗菌药物的分布主要局限于细胞外液，且多数以原型经肾脏排泄(如替考拉宁) ，而细胞外液容量的增加对亲水性抗菌药物体内药动-药效(PK-PD) 的影响很大。由于细胞外液对抗菌药物的稀释作用，导致此类药物的Vd 显著增加，血药浓度显著下降。在一项中性粒细胞缺乏伴发热的患者使用替考拉宁的研究中，治疗有效组患者的替考拉宁血药谷浓度为(14.3±6.4)μg/mL，治疗失败组的血药谷浓度为(9.9±5.6)μg/mL。此外，MＲSA感染的重症肺炎患者细菌学清除有效率随着血药谷浓度的升高而升高，当血药谷浓度低于10μg/mL时，临床有效率和细菌学有效率均为40.91%; 当血药谷浓度高至20μg/mL时，则分别增加至66.67%和100%。由此可见，替考拉宁的血药浓度与临床疗效密切相关。

为确保替考拉宁达到有效血药浓度范围，提高该药物对重症感染的治疗有效率，替考拉宁临床应用剂量专家共识，治疗早期应给予足够的负荷剂量，对重症肺炎患者推荐剂量为(8~12)mg/kg，每12h1次，连续给药3剂，维持剂量为(8~12)mg/kg，每日给药一次。

本研究提示重症感染患者替考拉宁血药浓度水平及ρmin达标率与给药剂量密切相关。因此，建议重症感染患者应用替考拉宁时，应给予足够的负荷剂量，避免延误治疗时机。

3. 2 药物不良反应的对比分析

本研究对替考拉宁治疗相关的肾毒性、肝毒性、血小板减少症和中性粒细胞减少症进行统计分析，结果显示与前期Ueda的研究结果一致。由此可以推测，给予患者高剂量替考拉宁负荷剂量时，患者耐受良好。

3. 3 替考拉宁 ρ min 影响因素分析

近年来已有不少学者考察替考拉宁浓度的影响因素，但结论并不一致。本研究单因素回归分析的结果可知，重症感染患者的年龄、性别、血红蛋白及C反应蛋白并不是影响替考拉宁血药浓度的主要因素。多重线性回归分析结果提示，给药剂量、肾小球清除率及白蛋白水平是影响重症感染患者替考拉宁血药浓度的关键因素。

替考拉宁主要经肾脏消除，大部分以原形从尿液中排出，因此，肾功能与替考拉宁的清除直接相关，这与Fed-erico等的报道一致，这些发现提示临床可根据CrCl或ρmin适当增加用药剂量。当肾功能不全患者在使用替考拉宁时，应给予常规负荷剂量，维持剂量可根据肌酐清除率和TDM结果进行调整。在危重患者中，低白蛋白血症是一种普遍现象，低蛋白血症患者使用高蛋白结合率的药物时可改变药物的蛋白结合率、表观分布容积和清除率，导致其游离的药物浓度增加。而替考拉宁的一个重要药代学特点即为高蛋白结合率(约90%～95%)，白蛋白浓度下降5.0%可使游离型替考拉宁浓度增加2～5倍。Mimoz等研究提出游离谷浓度测定可能更优于总浓度，Ｒoberts等同样发现在重症患者中，替考拉宁的蛋白结合变异性很高，游离替考拉宁占总浓度百分比极低，仅占8.2%，因此，提出监测游离替考拉宁浓度更适当。

临床上对重症感染患者优化替考拉宁给药方案时，应充分考虑给药剂量、肌酐清除率、白蛋白水平因素的影响，以血药浓度指导调整替考拉宁剂量，以实现个体化给药。本研究中，未考虑与替考拉宁联用药物对其浓度的影响，仍需更多的研究加以验证。

综上所述，对于重症感染患者，应重视给予足够的负荷剂量，并及时进行治疗药物监测，以尽快达到稳态血药浓度; 同时，由于替考拉宁血药浓度受多方面的影响，应依据替考拉宁血药浓度结果，为患者制订和调整给药方案，从而提高临床疗效，减少药品不良反应的发生及药物耐药性的出现，使更多的重症患者受益。

参考文献来源：贾萌萌,张绮雯,秦子飞,马晓旭,杨晶.不同剂量替考拉宁治疗重症感染患者的血药浓度监测及其影响因素的探讨[J].中国药学杂志,2021,56(18):1524-1529.