合创资本齐玮：CGT前沿技术与价值投资

以下为合创资本合伙人齐玮在VINNO Day活动的现场分享

丘吉尔说：你能看见多久的历史，就能看见多远的未来。过去20年，中国最大的两个投资风口，一是房地产，二是互联网。从1998年住房商品化改革开始，房地产走过了20多年的牛市，无论从成交还是房价上看，平均年化都在25%以上。而源自1994年的互联网，则是这一轮信息技术革命的红利，从硬件设备到大众消费，从互联网到移动互联网再到人工智能，互联网的科技革命一直给人们带来无限想象空间。2020年提出5G时代，2021年元宇宙兴起，2022年新能源汽车轰轰烈烈，今年则是下一代的人工智能——ChatGPT刷爆各大平台。

但也有不同的声音，比如女股神木头姐（Catherine Wood）就声称，“下一波超级公司不会出现在互联网领域，而是出现在医疗领域，尤其是基因技术领域。”木头姐管理的基金方舟投资公司（ARK）最近发布了153页洋洋洒洒的年度报告，指出随着人工智能、DNA和RNA测序、CRISPR基因组编辑和新一代测序等技术的高速发展，精准治疗将逐步催生出了新的疗法，使得以往的棘手的疾病有了治愈的可能。并预测专注于精准治疗的公司的企业价值将以每年29%的速度增长，从2022年的约5000亿美元增至2030的约3万亿美元。

全球CGT（Cell and Gene Therapy，细胞与基因治疗）行业市场规模自2016年开始飞速增长，中国CGT行业市场规模在政策利好及研发投入增长的背景下也在持续快速扩增。

• 2016年至2020年，全球CGT市场从0.5亿美元增长到20.8亿美元，复合年增长率为153%。预测未来CGT市场规模仍保持快速增长趋势，预计于2025年全球整体市场规模为305.4亿美元，2020到2025年（估计）全球CGT市场复合年增长率为71%。

• 2016年至2020年，中国CGT市场从0.02亿美元增长到0.03亿美元，复合年增长率为12%。预测未来中国CGT市场规模仍保持快速增长趋势，于2025年整体市场规模为25.9亿美元，2020到2025年（估计） 中国CGT市场复合年增长率为276%。

• 目前已上市的细胞疗法主要是CAR-T产品，市场规模稳定增长：CAR-T细胞疗法作为近年来热点研发领域已为恶性血液肿瘤患者带来了希望，未来市场潜力巨大。

• CAR-T细胞疗法正为人们攻克恶性肿瘤带来希望，全球市场增长迅速：2017年，随着前两款CAR-T产品获得上市批准，全球CAR-T市场开始发展，从2017年的约0.1亿美元暴增到2020年的约11亿美元，预计未来五年将以53.0%的CAGR加速增长。

• 中国CAR-T市场虽起步较晚，仍表现出强劲增长势头：2021年6月复星凯特的阿基仑赛注射液获批上市，中国迎来首款CAR-T产品。药明巨诺也于2020年 向NMPA递交了其CAR-T产品的上市申请，有望2021年获批。虽然市场的发展落后于全球市场，但 随着此次复星凯 特 CAR-T产品的上市和药明巨诺等细胞治疗公司的加速布局，预计2021年中国 CAR-T市场将开始增长。未来在癌症患者增加、政策优惠、患者负担能力提高的推动下，2025年市场预计将增长到12亿美元。

CGT技术按相关疗法可分为细胞治疗技术和基因治疗技术。细胞治疗技术以体外治疗方式为主，通常在体外对细胞进行改造激活并扩增；基因治疗技术则以体内治疗方式为主，运用病毒或非病毒载体将目的基因递送入患者体内以治愈疾病。细胞治疗技术又可分为非基因编辑细胞治疗方式和基因编辑细胞治疗方式，前者直接运用人体自身细胞，如干细胞进行分化以修复或重建正常细胞，后者在治疗前对人体细胞进行基因修饰或编辑，修饰后的细胞具有靶向性特点，从而达到治疗某种疾病的目的。基因治疗相关技术可分为病毒载体编辑技术和非病毒载体的编辑技术，前者依赖于病毒的易感染、易融合等特性，向患者体内输送或直接嵌入治疗基因，例如经过基因工程改造的溶瘤病毒可选择性在肿瘤组织内复制，进而杀伤肿瘤细胞。该类方法是20世纪初大多数基因疗法的基础。非病毒载体编辑具有靶向性、可控性等优势，对于单碱基的基因遗传疾病有着独特优势。

异基因造血干细胞移植和供体白细胞输注是临床上应用最早、目前使用最广泛的T细胞免疫治疗，但这两种方法容易引起移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD），是导致患者死亡的主要原因之一。因此，需要一种能特异性靶向肿瘤细胞的T细胞来平衡细胞免疫治疗的靶向活性和脱靶毒性。基因工程技术将外来基因通过病毒载体转入到T细胞，构建一种特异性靶向肿瘤相关抗原的T细胞，由此诞生了嵌合抗原受体修饰的T（CAR-T）免疫细胞治疗产品。与传统的Ｔ细胞免疫过程相比，CAR-T细胞的独特之处在于能够识别肿瘤抗原无需主要组织相容性复合体（MHC）限制并通过共刺激分子信号增强Ｔ细胞免疫的杀伤性，从而克服由于肿瘤细胞下调MHC表达或抑制共刺激分子分泌而造成的免疫逃逸。

目前，传统细胞免疫治疗的局限性推动细胞治疗与基因治疗结合发展。而基因工程技术、表达载体和基因递送方法设计的不断进步又为CGT的发展提供了广阔的创新空间。

中国CGT在20世纪90年代已有临床研究，至2005年有两款针对实体瘤的CGT产品，但之后几年热度消散，直到2010年后细胞治疗开始受到各大药企及研发机构的青睐。2016年，魏则西事件一度导致一些细胞免疫管线研发进展滞后，然而随着相关技术指导与监管体系的完善，CGT发展迅速，大量CGT产品进入临床试验，生物技术公司争相布局CGT产业，复星凯特的阿基仑赛注射液于2021年6月获得NMPA批准，成为中国首款上市的CAR-T产品。

细胞和基因治疗从20世纪70年代首次提出以来，经过五十多年螺旋式的上升，当下已经进入了一个黄金时代。中国CGT发展时间短，尚处于萌芽阶段，但在技术不断创新和政策的扶持下，CGT产业可实现快速发展，助力我国生物医药产业进入新时代。

2007年后，CGT行业多部法规持续推出，形成了对CGT研发的全面监管，不仅有利于CGT药物研发的有序开展，也对行业发展提出了更进一步的要求。而2020年7月《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》的发布，进一步加速了具有重要临床价值的CGT药物上市速度。

中国拥有大量适合CGT疗法的患者，而许多产品主要针对发病率较低的症状，因此中国对CGT临床试验和后续商业化颇具吸引力。据估计，中国患有遗传疾病的人数达5700万，是美国的4.4倍之多。

除了在CGT临床研究总数方面位居全球第二，中国在CAR-T等类别中已成为全球最大的临床研究发起国家。尽管其中90%以上仍处于研究者发起的临床研究（IIT）和一期临床试验阶段，但在快速审批流程的推动下，获得良好疗效的研究将会迅速推进至注册临床研究（二期或三期）。各企业开始注意到2017年至2019年，超过80项针对细胞治疗的国际多中心临床研究启动，而中国成为全球热点注册地区。这表明，更多跨国公司已将中国作为推出其创新产品的首发市场。

虽然第一种细胞疗法直到2017年才获得 FDA 批准，到2022年只有27种FDA批准的CGT产品，约占340种获批生物药产品的8%，仅占常规药物的极小一部分。然而，在真正创新的药物中，CGT产品占总获批药物的比例是持续增加的。

目前，在 ClinicalTrials.gov 注册了超过1500项正在进行的细胞和基因疗法临床试验。其中，90%处于一期和二期试验阶段，这意味着它们距离商业化还很远，而且大多数可能不会获得批准。根据 EvaluatePharma 积累的试验数据，从一期到提交药物审批的中位时间为九年，并且在查看所有CGT试验时，每个阶段的时间都显著增加。此外，从二期到批准的CGT的大约成功率仅为14%。相比之下，小分子药物从二期开始的成功率为43%。

随着人类医学技术的不断提升，当代医学领域发生着翻天覆地的改变，逐渐从分子治疗迈入细胞治疗。进入21世纪，细胞治疗作为一种安全有效的治疗手段，在当代医学领域掀起一阵研究热潮。细胞治疗被广泛应用于遗传疾病、晚期血液疾病、癌症、免疫性疾病、感染性疾病等病症的临床研究中，并展现出较为可观的临床应用价值，被誉为“未来医学的新支柱”。

基因治疗通常由工程化基因构建体的载体或递送系统组成，通过将外源基因导入靶细胞或组织，替代、补偿、修正基因来达到基因治疗的目的。根据导入途径可分为ex vivo（体外），如细胞治疗CAR-T、CAR-NK、TCR-T等，和in vivo（体内）如狭义的基因治疗、核酸药物、溶瘤病毒及病毒载体类疫苗等。

以发展方向最为成熟的CAR-T为例，2021年国内上市了两款CAR-T产品，进入CAR-T疗法商业化的元年，2022年传奇生物的国产原创CAR-T产品在美国上市。产品的接连上市正是CAR-T浪潮掀起的一面，另一面则是“每天都有新公司创立，每周都有知识产权方面的合作，细胞疗法临床实验数目一直在直线生长，年复合增长率非常的惊人，而且中国与美国的差距非常小。”同时包括CAR-T在内的细胞基因疗法也成为了投资人眼中的“香饽饽”。

然而，CAR-T一片繁荣背后，仍亟待技术的突破。目前，CAR-T行业的一些主要挑战，也是未来很重要的投资机会。

1、治疗领域扩增，更为广泛的临床应用

目前，细胞疗法的应用主要分为两大类；组织再生与免疫调节。关于前者，细胞治疗被认为是修复受损组织最有前景的技术之一，在心血管疾病、神经退行性疾病（如帕金森氏症和阿尔茨海默氏症）、肌肉骨骼损伤或退行性变和内分泌功能障碍（如I型糖尿病）等方面有着广泛的应用。

免疫方面，除了在免疫肿瘤学上的应用，细胞疗法在免疫调节方面的应用也在试验中，例如在治疗自身免疫性疾病和移植物抗宿主病方面。这些试验主要涉及使用自体、扩增的调节性T细胞（Treg细胞），这些细胞通过一系列机制能够抑制多种免疫细胞功能。迄今为止，研究中使用的Treg细胞已经从脐血和外周血中分离出来。各种I期研究已经完成或正在评估Treg细胞治疗I型糖尿病的安全性。尽管处于发育的早期阶段，但当前数据显示，患者对Treg细胞具有良好的耐受性，并且体外扩增方法能够产生足够数量的稳定和功能性Treg细胞。

当前CGT注册临床试验按适应症划分，仍然以免疫肿瘤学（癌症）为主，其次是心血管疾病和免疫类疾病。但此后，CGT也将逐渐向其他疾病扩展适应症。例如，2020年2月，基因治疗公司Genprex宣布与匹兹堡大学达成一项糖尿病基因治疗技术的独家许可协议，将对胰腺细胞进行重新编程，以恢复其补充胰岛素的功能，从而治疗1型和2型糖尿病。目前糖尿病尚无根治的治疗手段，主要干预方式依然是注射胰岛素以控制血糖水平。如果这一细胞和基因治疗产品能够研发成功，将对糖尿病的治疗及慢性病领域产生重大影响。此外，除了已知由单个基因缺陷引起的约1,500种疾病外，大多数遗传疾病涉及多个基因缺陷，因此，CGT治疗的潜在靶点还有很多。

而在肿瘤方面，中国和美国不同类型的肿瘤患病率也存在诸多差异，如下图所示。中国患者拥有不同的疾病图谱，国内企业可以根据特定的本土需求来差异化的研发产品。我们关注创新性的临床应用领域和新靶点，更为广泛地临床应用注定带来更多的市场机会。

2、急需实体瘤方面的突破

迄今为止，CAR T疗法证明能够有效用于血液恶性肿瘤的治疗。相比之下，尽管进行了广泛的研究，但针对实体瘤的CAR-T细胞疗法并没有产生同样的效果。CAR-T在血液瘤的治疗中确实是一把“利刃”，但在实体瘤上就成了一把“钝剑”，而实体瘤占肿瘤瘤种比例超过90%。这主要是因为靶向实体瘤的挑战颇多，包括确定合适的靶抗原和精准地将细胞定位到肿瘤微环境中。

在这样的背景下，基于肿瘤浸润淋巴细胞的TIL疗法等新的细胞治疗方法，凭借对抗实体瘤展现出的巨大优势站在了舞台的聚光灯下。

TIL，即肿瘤浸润淋巴细胞，是一种从肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞。这些淋巴细胞中有一部分是针对肿瘤特异性突变抗原的T细胞，是可以深入到敌军内部、打击能力最强的免疫细胞，被认为是一种机体对肿瘤细胞的特异性免疫反应。

研究发现，肿瘤患者体内的氧气和重要的营养物质会被肿瘤剥夺从而导致TIL细胞进入衰竭状态。而TIL疗法，就是从肿瘤组织中分离出肿瘤浸润的淋巴细胞，在体外培养和大量扩增后回输到病人体内的疗法，通过激活并增援这支“沉睡的军队”，重新“唤醒”免疫系统来清除肿瘤。TIL细胞疗法被认为是当前实体瘤免疫治疗领域最具竞争力和产业化潜力的技术方向之一。

目前全球已有多款在研TIL疗法，正在开展针对转移性黑色素瘤、鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、复发性或难治性卵巢癌、骨肉瘤、宫颈癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、胸膜间皮瘤等多种实体瘤的临床试验。

3、降低成本，打通商业模式

CGT领域的研究和开发正在蓬勃发展，至目前为止，全球细胞治疗投资超过80亿美元。但是，在推广、制造和运输细胞产品方面的困难可能会阻碍这些产品的商业可行性和最终可用性。用目前的生产方法获得所需的细胞数量，特别是如果细胞疗法的应用变得更广泛的前提下，是该行业面临的主要障碍之一。如何将价格降低，成功将产品商业化上市？

制造过程的自动化目前是细胞治疗生产问题中的重大突破方向。目前，用于产生细胞疗法的制造工艺在很大程度上类似于用于其他生物制药领域（例如治疗性抗体）的制造工艺。然而，与治疗性抗体生产不同的是，细胞疗法产品（尤其是依赖患者或供体细胞的疗法）批间差异大。通过实施和培训各种机制，如传感器、机器人和图像采集以及处理软件，研究人员相信，当前制造过程的可变性和可靠性可以得到改善。虽然制造工艺的改进将有望降低细胞疗法的生产相关的成本，但应注意的是，与传统的治疗方式不同，细胞疗法通常是患者的一次性治疗选择。生物技术公司在试图收回其研发成本时必须牢记这一点，因此，其成本可能高于传统生物制剂。从目前的情况来看，与这些疗法相关的高成本对于厂商是一个挑战。

治疗流程的自动化和优化带来新的机遇。以CAR-T为例，有效的生产流程必须能够实现高产量，降低成本，确保质量一致性并缩短端到端时间。

另外，细胞疗法的成本至少部分是由于从手术台到床边的曲折路径造成的。细胞疗法被认为是不同于传统的生物制剂，必须经过更严格的监管和质量评估。这当然确保了公共安全，但也限制了细胞疗法的实际批准数量。由于这些局限性，通用型的细胞疗法成为最近的开发趋势，比如CAR-NK便是其中一个方向。NK细胞作为人体的第一道防线——天然杀手，通过NK细胞介导的的细胞毒作用（ADCC）增强抗体药物作用在血液肿瘤和实体瘤已经有20年的治疗历史。虽然通用型CAR-NK代表性企业FATE已从巅峰跌入谷底，在产品临床数据表现平平，合作伙伴退出赌局等多重因素影响之下，Fate市值如今只剩5亿美金，曾经的百亿美金市值近乎归零。但我们并不能因为某家公司的遇挫，就给整个赛道画上休止符。毕竟，科学技术的发展，向来是以一种螺旋上升的姿态进行的。回看当下火热的CAR-T、双抗、ADC技术，都是经过几十年的摸索、无数次失败才成功。在通用性细胞疗法领域，一定会有新的技术突破，带来新的市场机会。

4、基因治疗越来越接近商业化

基因编辑通过修改、插入或删除基因从源头上阻止疾病。目前，基于基因编辑的疗法在临床上主要用于治疗罕见疾病，包括神经类、肿瘤类和眼科等。对于某些疾病，我们把患者的细胞体外基因编辑后再移植回体内。更通用的是，我们直接在体内进行基因编辑，通过载体递送直接在患者体内修改其细胞。体内基因编辑显然是更具成本效益，更容易制造和扩展的，并将扩大进入肝脏、眼睛、中枢神经系统的通路系统（CNS）和肌肉。

在目前正在进行中的 CGT 试验中，仍以细胞疗法为主，但DNA和RNA疗法，以及基因疗法正在迅速增长。

基因治疗中，外源性遗传物质在人体细胞内表达要进入细胞核。这需要通过病毒载体和非病毒载体来实现。目前获得FDA审批的基因治疗都使用病毒载体，由于它天然拥有触达细胞的能力，在基因治疗中被广泛应用。实际使用的病毒载体以病毒为原材料进行修饰和工程改造。

理想载体的选择是基因治疗成败的关键，寻找合适的载体一直是基因治疗的重要研究领域。目前，应用最为广泛的基因治疗载体当属腺相关病毒载体、慢病毒载体等。近年来，溶瘤病毒作为免疫疗法的新生力量，引起了广泛关注，其相关研究也取得了巨大进展，疱疹病毒、痘病毒、腺病毒成为目前研究较多的溶瘤病毒毒株。随着CGT研发的深入，病毒载体将更为多样化，不断提高导入效率以及安全稳定性。此外，非病毒载体例如裸露DNA、脂质体、纳米载体等因具有成本低、制备简单、便于大规模生产、安全性高、外源基因长度不受限制等优点也将成为重要研发领域。

5、RNA疗法炙手可热

几十亿年前，核酸（RNA）孕育了生命。现在，核酸开始作为治疗药物引领现代制药的“第三次浪潮”。RNA 疗法，就是以 RNA 为基础的药物或疫苗，相比另外两者，从中心法则获得灵感的 RNA 疗法剂量更轻，临床依从性更好，想象空间也更加广阔。基于RNA的药物改变RNA和其他分子的结构、功能、数量或定位。这一类药物可以治疗“不可成药”的目标。虽然传统的小分子疗法可以靶向结合蛋白质的活性位点，但只有14%的蛋白质具有此类位点。而基于RNA的药物可以帮助缩小这一差距。

过去20年里，每年RNA专利授权数量增长了10倍，临床研究增加了五倍多，达到约500种。

技术上，可将 RNA 疗法分为以下三大类别：

• 一是以核酸（DNA 或是 RNA）作为靶向的疗法，这其中主要包括单链的反义寡核苷酸药物（ASO）、双链的 RNA 干扰药物（RNAi）以及其它小分子药物。而双链 RNA 干扰药物又以 siRNA（小干扰 RNA）以及 miRNA（微小 RNA）为主。

• 二是利用自身三维结构，以蛋白质为靶向的 RNA 分子药物，RNA 适配体药物属于这一分类。

• 三是以编码蛋白质为目的 RNA 疗法，这其中主要包括 mRNA 药物（IVT mRNA）以及 mRNA 疫苗等。

基于RNA的治疗将降低研发成本并缩短上市时间。传统的临床开发成本，包括失败的成本，在十年内平均为20亿美元。而基于RNA的疗法由于最近的多组学突破，如下一代测序、CRISPR基因编辑和人工智能，药物失败率有望降低，生产速度更快，成本更低。基于RNA的开发，平均耗时5年，耗资12.5亿美元。

在过去的几年里，RNA技术促进了特别有效的mRNA疫苗的快速发展，从而突出了它们在对抗未来的病毒大流行和其他传染性疾病方面的效用。尽管RNA向靶器官的传递和有效地进入细胞仍然具有挑战性，但RNA药物的许多优点（包括针对广泛的遗传分子的潜力、快速高效的生产、长效性、对罕见疾病的有效性和降低遗传毒性的风险），使这些技术的开发成为一项值得的投资。受到包括新冠肺炎mRNA疫苗在内的新型RNA药物的启发，许多研究人员正在做出前所未有的努力来开发基于RNA的新药。因此，随着RNA治疗技术的进步，基于RNA的药物和给药方法有望得到更多样化的发展，RNA疗法已全面迈向快速发展的新时代。

现在，私募股权和风险资本投资持续流入CGT，并远离传统制药公司。这主要是由于制药领域的竞争日益激烈及向生物药和定制疗法的持续转变。虽然CGT公司风险溢价极高，且跟处于后期阶段的生物技术相比，商业化前景还显得比较遥远。随着CGT领域的成熟，风险投资将从生物制药领域呈指数级转移。

除了为公共卫生和罕见疾病的治疗提供利益外，细胞和基因疗法还将有助于迎来下一代药物，成为药物销售的推动力。虽然CGT占 2022年全球销售额的1%略多一点，但预测的增长率令人震惊。从2022 年到2028年，传统药物和非CGT 生物药的销售额预计将实现5%的复合年增长率，而CGT预计将实现46%的复合年增长率，到2028年销售额约为860亿美元。

2022年是新冠疫情的最后一年，对生物科技和生物医药行业来说也是罕见的寒冬。但即使如此，CGT市场仍然十分活跃。全世界范围内，CGT管线也持续增长。在欧美，行业内一批优秀公司经过多年技术积淀已愈加成熟，去年已有近 10款基因治疗药物获批上市；在国内，随着基因编辑、基因递送等底层技术的发展，CGT领域也在涌现越来越多的发展机遇。

从产业角度来看，CGT 有望成为继小分子、大分子之后又一个十年内实现十倍收入增长的黄金赛道。凭借显著的治疗优势，细胞基因治疗（CGT）已成为新一代突破性的精准治疗手段，相关临床转化和商业化正加速进行。2021年是中国 CGT商业化元年。国内两款 CAR-T 疗法新药——复星凯特的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥伦赛注射液（倍诺达）先后获批上市，成为国内细胞治疗领域的标志性事件。

CGT行业作为下一波科技浪潮的最大机会之一，我们将会持续关注，寻找最优质的项目和投资机会。一方面，CGT治疗的适应症将从肿瘤和罕见病拓展至常见病领域，另一方面，未来细胞治疗将逐步由血液瘤拓展到实体瘤领域，比如TIL之类的新技术进步有望显著改变这一局面。此外，现有的细胞治疗产品生产成本较高，未来可通过改变技术路线、生产工艺等方式降低细胞治疗的生产成本，提高患者的可负担性。做细胞治疗上游自动化设备的企业作为行业卖水人之一，有不错的发展机会。现货型产品也是降低生产成本的重要一环，是未来发展的趋势，包括通用型的 CAR-T、CAR-NK等将是下一代细胞治疗产品。除了细胞治疗，基因治疗也逐步进入快速发展期，递送系统是基因治疗的关键，应用于基因治疗中的载体的安全性、有效性、耐久性将不断提高；新型递送系统的研发将实现更强的包装能力（大片段）、组织特异性、低免疫原性和更高安全性的目标。新的治疗方法比如RNA疗法也在蓬勃发展。与传统药物相比，RNA疗法具有成本效益高、易生产等优势。而纯化和细胞传递方面的进步也使得mRNA疗法在新冠疫情中得以广泛应用。随着在细胞与基因治疗（CGT）领域的深入探索，针对疾病更安全、更有效的药品和疗法定会不断涌现，我们期待这一天的到来。

人物简介：

齐玮，合创资本合伙人，专注于医疗领域投资。曾就职于万孚生物、迈瑞医疗等企业，负责新产品研发工作。齐玮博士拥有美国宾夕法利亚大学的博士学位以及北京大学的学士学位，并曾在美国杜克大学从事博士后研究，入选深圳市海外高层次人才。主要投资案例包括优迪生物、唯公医疗、雅济科技、腾复医疗、济因生物等。