波士顿学院牛嘉团队，最新Nature Chemistry!

活性阳离子开环多糖聚合实现多糖的精确合成

多糖是地球上最丰富的生物聚合物之一。除了它们在生物学中的基本功能外，在可再生能源和可持续材料中利用多糖类生物质对减少全球碳排放也至关重要。多糖的组成、序列、长度和糖苷连接的类型深刻地影响着它们的生物和物理特性。然而，由于难以获得足够数量的分子明确的多糖而受到阻碍，从生物资源中分离出来的多糖往往是异质的，所以对多糖的结构-功能关系的研究处于停滞状态。开发多糖的高效合成方法一直是糖科学的主要研究领域之一。

现阶段常用的多糖合成方法多采用酶法糖基化，由于酶法糖基化具有完美的规整性和立体选择性，并且不需要保护基，因此酶法合成已经成为一种有前途的多糖合成方法。然而，只有少数的酶具有多糖合成的可用性和高特异性，这就限制了这些方法对特定底物合成或反应。迭代组装策略已经被开发出来，以制备具有精确序列和长度的合成多糖。为解决多糖合成的问题，基于化学合成自动化的固相合成方法使得复杂多糖的构建成为可能。虽然自20世纪60年代以来，1,6-脱水糖的阳离子开环聚合（CROP）已被用于生产多糖，但实现对这种聚合的控制仍然是一个艰巨的挑战。

近期，波士顿学院的牛嘉团队在该领域做出了突破，他们利用糖基供体引发剂和温和的路易斯酸催化剂的协同作用，实现了1,6-脱水糖的活性阳离子开环聚合。通过使用三氟化硼醚催化剂和糖基氟化物引发剂，可以合成分子量可调、分散性低、具有良好的规整性和立体选择性并且化学结构明确多糖。计算研究表明，该反应通过单体α-加成到氧代碳酸盐进行链的增长，并由氧代碳酸盐的可逆失活控制，以形成糖基氟化物的休眠物种。这种方法为多种生物相关的化学结构明确的多糖提供了便捷和可扩展的合成途径，包括D-葡聚糖、D-甘露聚糖和一种L-葡聚糖。该工作以题为“Precision native polysaccharides from living polymerization of anhydrosugars”的文章发表于Nature Chemistry上。

活性阳离子开环多糖聚合设计

在该文中，主要通过糖基卤化物引发剂与路易斯酸催化剂配对，进而导致休眠的卤化物链端和链增长的阳离子物种之间可逆的激活-失活平衡以调节链的生长过程。因此对路易斯酸的筛选对于活性阳离子聚合的实现至关重要。在该文中尝试了多种路易斯酸，其中SnCl4表现出对聚合的良好控制（Mn=4.1 kg mol-1，Ð=1.27，端基保留=94%）。然而，SnCl4的适度反应性（转化率（conv.）=66%）和高毒性促使我们寻找更有效的催化系统。幸运的是，当使用三氟化硼醚（BF3-Et2O）作为催化剂时，糖基氟化物I-3显示出高反应性（conv.=90%）和对聚合的良好控制（Mn=5.8 kg mol-1，Ð=1.23，端基保留=90%）。

对利用这一体系合成的样品P(Me-D-Glc)的尺寸排除色谱(SEC)分析显示，摩尔质量分布是单峰分布的，Ð为1.23。根据1H NMR分析计算的Mn（9.5 kg mol-1）与理论值（8.7 kg mol-1）非常吻合。此外，链端基团通过MALDI-TOF质谱（MS）得到确认。聚合也显示出与活体聚合一致的特征，包括一阶反应动力学，分子量随转化率线性增长，可控制分子量和低分子量分布。

活性阳离子开环多糖聚合的机理分析

为了对活性CROP中的可逆失活过程以及增长步骤中出色的α选择性有更多的机理认识，文章进行了密度泛函理论（DFT）计算。首先计算了休眠的糖基氟化物1的活化能量垒，显示该反应很容易得到一个有活性的氧代碳鎓物种2，活化能量垒为7.1 kcal/mol。糖基氟化物链端容易被激活的原因是氟原子的硬度，使其容易被硬的路易斯酸三氟化硼中和。另一方面，反向反应，即反离子BF4使氧代碳鎓物种2失活，发生的活化能量垒很低，为4.4 kcal/mol。快速的失活过程可能来自于糖基氟化物的强异构效应。简而言之，糖基氟化物和三氟化硼的协同作用导致了活性物种和休眠物种之间的平衡，休眠物种的比例为0.01。低浓度的氧代碳鎓活性中心导致1,6-脱水糖的活体聚合。

文中还展示了应用目前的聚合方法来获得一些具有重要生物学意义的聚糖。他们选择了O-烯丙基1,6-D-脱水葡萄糖All-D-Glc作为单体，得到了分子量控制良好的精密多糖P（All-D-Glc）。同时，还证明了目前的活性CROP策略在合成α-1,6-D-甘露聚糖方面的效用，这种多糖存在于结核分枝杆菌的细胞壁中，并且与人类对病原体的免疫反应有关。为了生产化学结构精确的α-1,6-D-甘露聚糖，首先将All-D-Man聚合成一个明确的多糖P（All-D-Man）（Mn = 3.3 kDa，Ð = 1.24）。在去除烯丙基基团后，生成结构单一的α-1,6-D-甘露聚糖。

小结：该文报道了一种通过1,6-anhydrosugars的活体聚合来精确多糖化学方法。该方法的通用性能够方便地合成各种多糖和寡聚糖，并具有良好的规避和立体选择性，精确的分子量控制和链端基团的高保真度。此外，所获得的材料显示出良好的化学可回收性和可调整的热和机械性能。总的来说，本文介绍的方法为多糖的化学合成创造了一种策略，对从材料科学到生物工程的一系列应用有很大的影响。

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来源：高分子科学前沿

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