研究者访谈｜真实世界研究和RCT双重验证，多发性硬化治疗的5年探索之路

*仅供医学专业人士阅读参考

经RCT及RWS数据双重验证的DMT药物，特立氟胺迎来中国上市五周年！

多发性硬化（MS）是一种以中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，主要累及青壮年。由于病灶累及CNS多个部位且病情呈反复发作或进展，若不及时治疗，将导致显著的神经功能残疾。因此，MS是青壮年人群神经功能残疾的最常见原因之一，MS的早诊早治对改善患者预后有重要的临床意义[1]。

特立氟胺于2018年在中国上市，作为首个登陆中国的口服一线疾病修饰治疗（DMT）药物，它的到来使中国MS患者正式进入了口服DMT时代，大大提升了患者的依从性。2019年11月，特立氟胺被纳入国家医保目录，为更多MS患者提供了优效且实惠的治疗手段[2]。

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今年是特立氟胺在中国上市的五周年，我们特邀其在中国首个多中心真实世界研究（RWS）的重要研究者——中南大学湘雅医院杨欢教授，围绕该研究的主要内容和意义，分享MS领域进展。

从“理想”到“现实”，特立氟胺无惧真实世界考验

目前，我们主要通过真实世界研究（RWS）和随机对照研究（RCT）来了解药物的有效性和安全性。一般来说，RCT按照严格的标准筛选患者人群，通过观察药物对受试患者的治疗效果，来评估药物的疗效和安全性。RWS则立足于真实的临床场景本身，不对患者的临床治疗进行干预，是指在较大的样本量（覆盖具有代表性的更广大受试人群）的基础上，根据患者的实际病情和意愿而非随机选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的结局治疗，以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性[3]。

图2

谈到二者的区别，杨欢教授指出：“新药上市前后需要经过多阶段临床研究的验证。其中，临床Ⅱ期和Ⅲ期研究通常为RCT研究。虽然一直以来，RCT被认为是评估药物有效性和安全性的‘金标准’，但其局限性也日渐显露：由于RCT是在理想环境中证明药物的有效性和安全性，具有排纳标准严重、人群代表性差、样本量偏少、研究周期短等特点，其结果的外推性经常受到质疑。”

“相较于RCT，RWS的患者入排标准相对宽泛，在真实医疗环境和条件下，可以反映实际诊疗过程和药物的治疗疗效，具有研究周期长、样本量较大、接近真实世界患者特点以及真实世界治疗情况的特点，是RCT结果的有力补充。”

对于像MS这样的罕见病领域，其符合RCT入组标准的患者数量少，受试者招募困难，因此更加需要RWS等新的研究方法来补充证据。杨欢教授表示，RWS对于罕见病治疗的创新药物更是具有独特的意义，因其可以与RCT一同构成连续完整的循证医学证据，支持药物研发、评审、上市以及监管决策多个环节。

其实，特立氟胺在中国获批上市前，已在全球多个国家积累了相当丰富的RCT研究证据以及真实世界应用经验。而随后其在国内临床中的广泛应用，更是在不同地区的中国人群中积累了多项单中心和多中心真实世界研究证据，杨欢教授介绍，这些RWS包括中南大学湘雅医院[4]、北京协和医院[5]、四川大学华西医院[6]、华中科技大学同济医院的单中心RWS[7]以及2022年中国多中心RWS[8]。

图3 中国多个单中心RWS表明，特立氟胺治疗显著降低MS患者ARR

综合这些RWS证据，特立氟胺治疗可显著降低中国MS患者年复发率（ARR）超70%、延缓其残疾进展，并助力近8成患者达到NEDA-3状态，耐受性良好。杨欢教授指出，中国的RWS结果总体上与特立氟胺Ⅲ期临床试验TOWER试验中国亚组（RCT）的结果具有一致性，表明特立氟胺是经过中国RCT及RWS数据双重验证的DMT药物，适合中国MS患者人群治疗使用。

首个DMT药物在中国的多中心RWS，循证证据链进一步完善

特立氟胺是目前国内临床中使用最为广泛的DMT药物。在杨欢教授参与此项多中心RWS之前，国内已有多项单中心RWS证明了特立氟胺在中国人群中的有效性和安全性，但仍缺乏大样本量、涵盖更多的多样研究对象且具有不同临床诊治经验研究者的多中心RWS。

特立氟胺在国内的首个多中心RWS在中国不同区域（包括东部、中部和西部）四家三级医院开展[8]，分别为中南大学湘雅医院、四川大学华西医院、武汉华中科技大学同济医院以及上海复旦大学华山医院。研究纳入315名使用特立氟胺治疗的中国MS患者，其中250名（占比79.4%），用药超过6个月。研究的主要终点是ARR，关键次要终点包括EDSS评分和治疗的持续性和安全性。

杨欢教授告诉我们，多中心RWS结果显示，特立氟胺治疗可显著降低中国MS患者ARR达77.3%，平均EDSS评分从2.01±1.56降到1.92±1.65，患者使用特立氟胺治疗的中位持续时间为12个月，其中，39名患者使用超过24个月。并且，安全性数据显示，约65.4%的患者未报告任何不良事件（AEs）。

图4 中国首个多中心RWS再次证实，特立氟胺治疗可显著降低MS患者ARR，数值上降低EDSS评分

该研究作为特立氟胺在中国的首个多中心RWS，它的结果充分证实了特立氟胺在中国人群中的疗效和安全性，并与Ⅲ期TOWER临床研究中国亚组以及其他单中心研究形成了完整的循证证据链。杨欢教授认为，这为特立氟胺在中国人群中的临床使用提供了强有力的参考。

杨欢教授还提到，MS的治疗以及DMT药物的选择需要考虑人种差异，同时期待未来有更多的研究者参与到特立氟胺中国真实世界研究的探索中。

溯源炎症指标，特立氟胺疗效有目共睹！

神经丝是神经细胞特有的组成成分，可在神经细胞损伤或死亡（神经变性）后释放。MS炎症损伤可以引起髓鞘脱失和轴突的损害，而神经丝轻链蛋白（NfL）可以在身体不同部位检测到，并且已经成为包括MS在内的神经性疾病的重要生物标志物。既往研究显示，血清NfL水平与持续的残疾进展、脑萎缩、神经组织损伤等临床结局相关[9]。

对此，杨欢教授还为我们介绍了其参与的另一项特立氟胺单中心RWS[4]：“我们中南大学湘雅医院的单中心RWS数据显示，在使用特立氟胺治疗6和12个月以后，MS患者的血清NfL水平可较治疗前显著降低。这表明血清NfL水平可作为特立氟胺治疗反应情况的一个评估指标，临床中可根据NfL水平更好地调节用药。

图5 中南大学湘雅医院单中心RWS显示，特立氟胺治疗6和12个月后可显著降低MS患者血清NfL水平

特立氟胺治疗过程中患者NfL水平的改变，一定程度上反映了其延缓MS患者残疾进展和脑萎缩的疗效作用，提示其应用可以有效改善MS患者的疾病预后。”

深耕五年，让安全有效的DMT药物进一步惠及普通患者

杨欢教授表示：“特立氟胺2018年在中国上市，是国内第一个治疗MS的口服DMT药物。尽管当时并没有进入医保，但其有效性、安全性以及便捷性为患者带来了良好的治疗选择，成为中国MS患者的福音。对于许多中国MS患者而言，他们的第一个药物选择就是特立氟胺。”

但是因为当时昂贵的价格，很多知晓该药可用、有效的患者无法去使用。随着特立氟胺进入了医保，以及进入了医保双通道报销，现在可以有更多的MS患者能够使用这个药物，负担得起这个治疗费用，并从其长期治疗中获益。

图6

杨欢教授还进一步分析了MS药物选择的现状：“随着越来越多的DMT药物进入中国，作为MS医生其实也面临着挑战。如何根据药物的可及性、安全性和有效性来针对每个患者进行精准的、个体化的给药，同时考虑到经济性，是每一个MS医生都要思考的问题。”

五年一回首，TOWER研究中国亚组让特立氟胺走向中国临床、积累了中国数据，而杨欢教授所参与的特立氟胺在国内的首个多中心RWS，用中国人群的数据，力证其在真实世界中的疗效。值此特立氟胺中国上市五周年之际，杨欢教授表达了她的美好祝愿：“特立氟胺在中国上市的这五年期间，为很多中国MS患者带来了非常有效的治疗。同时，我们也希望有更多的MS患者能够用到安全、有效的DMT药物，让疾病不再复发和进展。”

专家简介

杨欢 教授

• 中南大学湘雅医院神经内科教授、主任医师，神经免疫与神经肌病亚专科主任，博士生导师

• 现任中华医学会神经病学分会神经免疫学组委员

• 周围神经病协作组成员

• 湖南省医学会神经病学专业委员会委员、神经免疫学组组长

• 湖南省免疫学会常务理事、神经免疫分会理事长

• 湖南省康复医学会常务理事、肌病和周围神经病专业委员会主任委员

• 湖南省罕见病学会常委

• 湖南省医学教育科技学会新技术专业委员会常委

• 《中华神经科杂志》、《中华全科医生杂志》等杂志编委，SCI期刊《Journal of Neuroimmunology》副主编

• 主持包括6项国家自然科学基金，1项“教育部新世纪优秀人才基金”等课题；2021年获得第二届湖南省十大医学临床创新技术奖；2021湖南省科技厅自然科学2等奖

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参考文献：

[1]胡学强,钟晓南. 多发性硬化的诊断和鉴别诊断[J]. 中华神经科杂志,2022,55(9):1019-1024.

[2]《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险目录》2019版

[3]李敏, 时景璞, 于慧会. 真实世界研究与随机对照试验、单病例随机对照试验在临床治疗性研究中的关系比较[J]. 中华流行病学杂志. 2012；33（3）：342-345.

[4]Zhou R, et al. Mult Scler Relat Disord. 2021 Dec 12;58:103446.

[5]Zhang Y, et al. J Neurol. 2022;1-9.

[6]Wang J, et al. Value in Health, 2021, 24: S198.

[7]陈博, 卜碧涛. 中华医学会第二十三次全国神经病学分会论文汇编.

[8]Huan Yang et al. Real-world effectiveness and safety of teriflunomide in Chinese MS patients: a multi-center retrospective study

[9]Barro C, Benkert P, Disanto G, et al. Serum neurofilamentas a predictor of disease worsening and brain and spinal cord atrophy inmultiple sclerosis[J]. Brain. 2018 Aug 1;141(8):2382-2391

[4M: MAT-CN-2309848；版本号：V1.0；批准日期：2023年4月] 本编号仅作为赛诺菲对本材料所涉及的公司相关药物所属治疗领域科学和临床数据来源真实性的确认，不作为赛诺菲对本材料全部内容准确性、时效性和完整性的确认和保证。本材料仅供医疗卫生专业人士阅读，所含信息不应代替医疗卫生专业人士提供的医疗建议，也不建议医疗卫生专业人士超出说明书范围使用所涉及的药物。

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