Arrowhead公司的肺部TRiM™平台首次临床验证，实现了高水平的基因敲除和持久药效

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4月25日，Arrowhead Pharmaceuticals Inc.宣布了正在进行的ARO-RAGE1/2期临床研究的中期结果，该公司的研究性RNA干扰(RNAi)疗法旨在减少高级糖化终产物受体(RAGE)的产生，作为对哮喘等炎症性肺部疾病的一种潜在治疗。这些数据代表了Arrowhead公司专有的靶向RNAi分子（TRiMTM）平台的潜在效用的首次临床验证，该平台已被优化为向肺部递送。

堪萨斯大学医学中心（University of Kansas Medical Center）肺部、重症监护和睡眠医学教授兼研究副校长Matthias Salathe博士说：“这些ARO-RAGE 1/2期中期数据是非常令人鼓舞的。尽管目前存在治疗方法，但许多患有严重哮喘的患者仍然存在未满足的需求。ARO-RAGE实现了高水平地减少RAGE蛋白在肺上皮细胞中的表达，意味着其有可能以一种全新的方式治疗哮喘和其他炎症性肺部疾病患者。RAGE是一个很有希望的干预靶点，因为它的激活被认为是哮喘气道中炎症级联的近端调节因子，因此RAGE沉默可能会产生强大的抗炎作用。我期待着这项重要试验的其他结果。”

关于ARO-RAGE 1/2期临床研究的中期结果

ARORAGE-1001（NCT05276570）是一项1/2a期、随机、双盲、安慰剂对照研究，研究对象为正常健康志愿者（NHV）（第一部分）和轻至中度哮喘患者（第二部分）。该研究的单次递增剂量部分包括5个依次入组的NHV队列，单次剂量水平不断增加。该研究的多次递增剂量部分包括5个NHV队列和3个哮喘患者队列。该研究的目标包括评估ARO-RAGE对NHV和哮喘患者的安全性和耐受性、药代动力学和药效学。

正在进行的1/2期研究中，正常健康志愿者服用ARO-RAGE的中期结果包括：

• 在第1天和第29天 两次给药 后，血清中可溶性RAGE（sRAGE）的减少情况：

1）92mg剂量下的平均最大降幅为80%，最大降幅为90%。

2）10至44mg剂量水平下的平均最大降幅剂量反应范围为31%至59%。

• 在第二次服用92mg剂量后，药理作用的持续时间至少为6周，并且正在进行进一步的随访。该队列的中期结果仅在第 71 天之前可用。

• 单次给药 后第31天在支气管肺泡灌洗液（BALF）中测得的sRAGE减少情况：

1）92mg剂量的平均降幅为75%，最大降幅为92%。

2）10至44mg剂量的平均降幅在44%至52%之间。

• 单次给药 后，也观察到血清sRAGE的减少：

1）92mg剂量下的平均最大降幅为56%，最大降幅为68%。

2）10至44mg剂量下的平均最大降幅剂量反应范围为23%至53%。

• 合并安慰剂组 的BALF平均sRAGE增加8%，血清平均下降1%。

• 安全性和耐受性：1） 总体而言，任何临床安全性参数均无不良变化模式；2）未报告严重或严重不良事件；3） 没有与药物有关或与不良事件有关的退出。

这些结果包括5个递增剂量水平中的4个。目前还没有184毫克（正在测试的最高剂量）的单剂量或多剂量队列的数据。

该研究的更多数据将在2023年6月1日举办的研发日和未来的医学会议上提供。

关于ARO-RAGE

RAGE是一种跨膜受体，包含胞外结构域配体结合和氨基酸胞质尾部，用于胞内信号激活。RAGE是一种众所周知的多配体受体，可以与多种配体相互作用，如晚期糖基化终末产物（AGEs）、S-100蛋白和HMGB1相互作用，导致活性氧（ROS）的产生、炎症发病机制、细胞增殖和自噬。因此在肺上皮细胞中，减少RAGE的表达可能会导致RAGE依赖性炎症途径的减少，从而减缓哮喘患者的病情的发作频率和进展。

ARO-RAGE是一种研究性RNAi药物，通过RNAi减少RAGE的表达，旨在减少肺上皮细胞上表达的RAGE蛋白的数量。ARO-RAGE有望成为一种更好的抗炎疗法，具有比目前的生物制剂更广泛的抗炎作用和更方便的吸入给药方式。

临床前研究中，在大鼠和灵长类动物中单次吸入ARO-RAGE导致肺RAGE mRNA和血清 sRAGE蛋白（一种RAGE靶标在肺中参与的循环生物标志物）减少90%以上。药效学反应持久，可以每两个月或每季度给药一次。此外，在过敏性哮喘大鼠模型中，沉默肺中的RAGE有效减少了炎症细胞的募集和细胞因子。

关于Arrowhead的TRiM™平台

Arrowhead成立于1989年，旨在利用RNAi机制沉默致病基因开发治疗顽固性疾病的新药。目前，该公司开发建立了专有的靶向递送平台TRiM™，其包含一个高效的RNA trigger，根据需要，针对不同的候选药物可针对性的优化以下组件：高亲和力靶向配体、连接子、稳定的候选RNA药物、增强药代动力学的结构。通过改变与RNA分子偶联的靶向配体，该平台能够将RNAi疗法特异性地递送到不同的组织中，从而实现治疗不同类型疾病的目的。

在肺部靶向领域，自第一个临床候选药物ARO-ENaC以来，Arrowhead肺部靶向TRiM™平台已经走过了漫长的道路。Arrowhead的第一个临床候选药物ARO-ENaC 使用肺靶向TRiM™平台，基于非临床发现显示在慢性大鼠（6个月）和灵长类动物（9个月）GLP毒理学研究中观察到的局部肺部不良反应，自愿暂停。此后，Arrowhead改进了siRNA触发器，使其具有更长的药效持续时间，允许更少的剂量给药频率和更低的计划毒物研究中的累积暴露。

资料来源：

公司官网

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