氟尿嘧啶化疗行血药浓度监测对结直肠癌化疗效果、毒性作用及预后

来源：王平，王越，刘学娟，王少红.解放军医药杂志2021年10月第33卷第10期

摘要

1、采用以氟尿嘧啶为主的 FOLFOX6 方案，分析不同氟尿嘧啶血药浓度与结直肠癌临床特征、化疗效果、毒性作用的关系及对预后的影响。

2、氟尿嘧啶血药浓度与结直肠癌术前癌胚抗原水平、淋巴结转移、表皮生长因子受体、转移器官数目有关(P＜0.01)

3、临床加强结直肠癌化疗患者氟尿嘧啶血药浓度监测，有利于及时评估化疗效果及预后、调整药物剂量，减轻毒性作用。

一、资料与方法

一般资料

根据纳入、排除标准，共纳入224例，化疗方案均为以氟尿嘧啶为主的FOLFOX6方案［由奥沙利铂(OXA)、亚叶酸钙(CF)和氟尿嘧啶组成］。氟尿嘧啶的靶向受试者工作特征曲线下面积(AUC)范围为2.29～40.36mg/L。
根据氟尿嘧啶血药浓度分为A组(低于靶向范围，≤20.3mg/L)133例，B组(靶向范围，20.3～30.4mg/L)63例，C组(高于靶向范围，＞30.4mg/L)28例。3组性别、年龄、病理分期、病程、原发肿瘤位置比较差异无统计学意义 (P＞0.05) ，具有可比性。

方法

纳入者均给予FOLFOX6方案，检测方法为纳米增强免疫比浊法。

二、观察指标

临床特征

收集患者病历资料，包括组织学类型、转移类型、术前癌胚抗原(CEA) 、淋巴结转移、转移器官数目、是否出现远处转移等。采用免疫组织化学法检测表皮生长因子受体(EGFR)表达。

疗效评估

所有患者于治疗3个周期后行第1次评价，并于4周后进行疗效确认，以后每3个周期评价1次，直至疾病进展或患者不可耐受。采用实体肿瘤的RECIST 标准1.1版评估:影像学检查肿瘤病灶。

毒性作用评估

依据美国国立癌症研究所通用毒性标准3.0(NCI-CTC)进行评价分级，分为1～4级，1级为毒性作用最轻，4级为毒性作用最高，出现4级毒性作用时，停止治疗。

预后

采用门诊随访和电话随访相结合的方式对纳入者进行为期3年的随访，随访截止时间2021年1月，了解预后情况。

统计学方法

采用SPSS 22.0软件包处理数据。计数资料以率(%) 表示，行χ²检验; 计量资料以均数±标准差(x±s) 表示，采用t检验。预后生存情况采用Kaplan-Meier生存分析，使用tarone法进行检验。α=0.05为检验水准。

三、结果

不同血药浓度氟尿嘧啶与结直肠癌患者临床病理特征的关系

氟尿嘧啶血药浓度与结直肠癌患者组织学类型、转移类型、是否有远处转移无关(P＞0.05);与术前CEA水平、淋巴结转移、EGFR、转移器官数目有关(P＜0.01)。见表1。

化疗效果比较A组病情稳定显著高于B、C组，部分缓解显著低于B、C组(P＜0.01) ; 但B组与C组化疗效果比较差异无统计学意义(P＞0.05) 。见表2。

毒性作用比较

A组2级、3级毒性作用发生率低于B、C组，B组3级毒性作用发生率低于C组 (P＜0.05) 。见表3。

预后比较

A组预后生存95例(71.43%) ，死亡38例 (28.57%);

B组预后生存56例(88.89%)，死亡7例(11.11%);

C组预后生存22例(78.57%) ，死亡6例(21.43%)；

B组预后生存率高于A、C组，差异有统计学意义(P＜0.05) 。

不同氟尿嘧啶血药浓度结直肠癌生存时间比较

3组中位生存时间分别为:

A组(25.67±1.37)个月

B组(34.98±2.14)个月

C组(36.79±3.37)个月

A组中位生存时间短于B、C组(P＜0.01) 。见图1。

四、讨论

本研究中，结直肠癌患者输注氟尿嘧啶后，血药浓度范围为2.29～40.36mg/L，个体之间药代动力学差异较大。

本研究结果显示，A组133例(59.38%)、B组63例(28.13%) 、C组28例(12.50%) ，与Pstras等报道结果相一致。本研究发现氟尿嘧啶血药浓度与术前CEA水平、淋巴结转移、EGFR、转移器官数目有关。Miazgowski等报道，CEA≥5ng/ml的患者，约50%氟尿嘧啶血药浓度位于靶向及高于靶向范围内，本研究进一步证实了这一观点。

本研究结果显示，80.95%无淋巴结转移患者的氟尿嘧啶血药浓度位于靶向范围内，有78.57%的淋巴结转移的患者氟尿嘧啶血药浓度高于靶向范围。目前，关于EGFR表达与结直肠癌患者氟尿嘧啶血药浓度靶向范围的相关研究较少，尚未有明确定论。

本研究结果显示，EGFR阳性患者氟尿嘧啶血药浓度多低于靶向范围，EGFR阴性的患者氟尿嘧啶血药浓度多位于靶向范围内。提示EGFR阳性可能影响结直肠癌氟尿嘧啶代谢。

本研究结果显示，转移器官数目为1个者有87.30% 氟尿嘧啶血药浓度位于靶向范围内，而转移器官数目≥2个者仅有12.70% 氟尿嘧啶血药浓度位于靶向范围内，提示转移器官数目≤1个者预后较好，与既往文献报道结果一致。

本研究结果显示，A组1级毒性作用发生率为84.21%，C组3级毒性作用发生率为64.29%，表明患者进行化疗后，随着氟尿嘧啶血药浓度的增高，毒性作用也会增加。进一步分析3组预后，B组预后生存率高于A、C组。Kaplan-Meier生存曲线显示，A组中位生存时间较B组和C组更短，可见氟尿嘧啶血药浓度范围与患者生存期有相关性。

综上所述，氟尿嘧啶血药浓度与结直肠癌患者化疗效果、毒性作用、预后相关。提示临床可对行化疗的结直肠癌患者加强血药浓度监测，尽早发现不在靶向范围的患者，并调整药物剂量，以减轻毒性作用。