陈丽教授：免疫+抗血管 VS 免疫+化疗，晚期NSCLC“去化疗”之路再添新证！

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最新回顾性研究表明，免疫检查点抑制剂+重组人血管内皮抑制素带来全面获益！

近年来肺癌领域诊疗快速发展，免疫治疗、抗血管生成治疗等手段为驱动基因阴性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了全新的治疗手段。2018年晚期NSCLC迎来了免疫一线治疗的“元年”，四个公认具有里程碑意义的III期临床研究：KEYNOTE-189、KEYNOTE-407、KEYNOTE-042、以及CheckMate-227相继公布研究结果，并且改写了包括中国和美国在内的晚期鳞癌和非鳞癌NSCLC的指南推荐，使得免疫+化疗成为晚期NSCLC的一线标准治疗策略。

随着程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡受体配体1（PD-L1）抑制剂等相关药物获批，研究者们开始探索免疫单药治疗模式在晚期NSCLC患者中的疗效，但研究结果显示，免疫单药仅适用于PD-L1高表达的人群，难以真正实现“去化疗”的目标，如何扩大免疫治疗相应人群是目前亟待解决的问题[1]。Frontiers in Oncology 近期发表了一项研究[2]，对比了“免疫治疗联合重组人血管内皮抑制素”与“免疫治疗联合化疗”两种免疫联合方案二线治疗晚期NSCLC临床疗效，探索了免疫联合抗血管生成治疗在NSCLC治疗领域的应用。

免疫联合抗血管为何能带来“1+1>2”协同疗效？

目前国内获批的抗血管生成药物如重组人血管内皮抑制素等，都作用于血管内皮生长因子（VEGF）通路，能逆转VEGF导致的免疫抑制效应，还可使肿瘤血管系统正常化。此外，免疫检查点抑制剂可以恢复免疫支持的微环境，增加效应T细胞的浸润和杀伤能力，并且有利于药物的传递，减少免疫检查点抑制剂的用药剂量，降低不良事件的发生风险[4,5]。数据表明，抗血管生成药物治疗可以增加免疫细胞对肿瘤的浸润，改善肿瘤缺氧和肿瘤免疫微环境抑制状态，而免疫治疗在激活抗肿瘤免疫应答的同时，也能起到血管正常化的作用，在抗血管生成方面构建正反馈通路。临床前研究已证实免疫治疗与抗血管生成药物联合使用，具备协同增效机制，可发挥1+1＞2的联合效果[6]。

2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的Enpower研究探索了信迪利单抗联合重组人血管内皮抑制素+标准含铂双药化疗（培美曲塞+卡铂/顺铂）一线治疗驱动基因阴性的晚期非鳞NSCLC的疗效，联合治疗的客观缓解率（ORR）可达53%，疾病控制率（DCR）达到93%，且大部分不良事件为1-2级，提示重组人血管内皮抑制素与免疫+化疗联合应用，同时表现出了良好的疗效和安全性[7]。Enpower研究中联合用药模式良好的安全性和耐受性进一步支持了免疫和抗血管生成药物联合方案的探索和应用。

免疫治疗+重组人血管内皮抑制素显著改善多项疗效指标，且安全性可控

Frontiers in Oncology 本次发布的是一项回顾性研究，分析了2019年9月至2022年5月在南昌大学第一附属医院88名既往接受PD-1抑制剂+重组人血管内皮抑制素或化疗作为二线治疗的患者。在该研究中，IE组40例患者接受PD-1抑制剂+重组人血管内皮抑制素治疗，IC组48例患者接受PD-1抑制剂+铂类化疗。腺癌患者接受培美曲塞或多西他塞，鳞状细胞癌患者接受紫杉醇、多西他塞或吉西他滨。免疫检查点抑制剂包括卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和特瑞普利单抗。研究评估的指标为无进展生存期（PFS）、安全性、ORR、DCR和1年总生存期（OS）。

研究结果显示，中位随访时间为16.7个月（95%CI 12.23个月-21.17个月）。IE组中，14例（35%）达到部分缓解（PR），23例患者（57.5%）疾病稳定（SD）。IC组中，10例（20.8%）患者达到PR，27例（56.3%）患者SD。此外，IE组的DCR率（92.5% vs 77.1%，P=0.049）、中位PFS（7.1个月vs 5.1个月，P=0.019）显著优于IC组患者。IE组中位OS未达到，1年OS率为69.4%，优于IC组的61.4%。

此外，在研究中IC组的不良事件（AE）发生率高于IE组（75.0% vs 52.5%，P=0.028），IC组显示3-4级AE患者比例为25%，IE组为7.5%。IE组最常报告的治疗相关AE为甲状腺功能减退（12.5%）、免疫性肺炎（10.0%）、疲劳（10.0%）、皮疹（7.5%）、出血（7.5%），IC组最常见的AE为中性粒细胞减少症（62.5%）、贫血（41.2%）、疲劳（35.4%）、肝毒性（18.8%）、皮疹（14.6%）和免疫性肺炎（12.5%）。IC组2例患者因严重的骨髓抑制中止治疗。值得注意的是，无论疾病类型如何，重组人血管内皮抑制素均能够带来疗效和安全性优势，包括在更容易侵犯大血管并形成空洞的转移性鳞状NSCLC患者中。

以上数据表明，免疫治疗联合重组人血管内皮抑制素相较于联合化疗显著改善了患者的PFS和OS，且安全性可耐受，有望在“去化疗”的基础上，扩大从免疫治疗中获益的群体。

在既往的研究中，重组人血管内皮抑制素已经展现出了联合免疫治疗在NSCLC二线治疗中的获益，2021年ASCO年会公布的一项研究旨在评估重组人血管内皮抑制素联合纳武利尤单抗用于标准一线化疗失败后的晚期NSCLC的疗效和安全性[8]，在31例可评估疗效的患者中，重组人血管内皮抑制素联合纳武利尤单抗的ORR达到45.2%，DCR为71.0%，临床获益率（CBR）达到48.4%。此外，中位随访时间为12.2个月时，中位PFS为6.8个月，中位OS达到17.1个月，12个月生存率为64.4%。安全性方面，主要的1/2级不良事件为甲状腺炎、心律不齐和高血压。只有4例患者发生3级治疗相关不良事件，没有观察到4/5级治疗相关不良事件。

免疫治疗联合重组人血管内皮抑制素展现出令人鼓舞的疗效和安全性，为标准一线化疗失败后的晚期NSCLC患者提供了新的有前景的治疗选择。

真正实现“去化疗”，未来仍需持续探索

在目前已公布的数据中，免疫治疗与抗血管生成治疗的有机结合在二线治疗中具有良好的抗肿瘤活性及临床应用前景，且总体安全性良好，有望为晚期NSCLC患者提供新的治疗选择。近年来免疫治疗药物不断研发，新型药物的加入为该治疗组合带来了新的治疗前景和探索方向。但是目前对于免疫联和抗血管药物大规模应用于临床实践，真正实现“去化疗”，仍然有许多难题有待探索。

在该研究中多种不同免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物的组合是否都能带来获益仍需要进一步探索，此外，研究中一部分患者此前接受过抗血管生成治疗，此前的抗血管生成治疗与后续的抗血管生成治疗间是否存在联系也尚未明确。在该研究中未纳入驱动基因阳性的NSCLC患者，抗血管生成药物联合免疫治疗是否能够成为靶向后的耐药方案也是未来值得探索的方向之一。期待未来能够开展更多大样本的研究，进一步验证免疫联合抗血管药物组合模式疗效和安全性，精准定位优势人群，最大程度上实现“去化疗”。

专家简介

陈丽 主任

• 南大一附院肿瘤科主任医师、教授、博士、博士生导师

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会委员

• 江西省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

• 江西省抗癌协会小细胞专业委员会副主任委员

• 中国医学教育学会盆腔肿瘤专业委员会常委

• 中国南方肿瘤临床研究协会理事，肺癌专业委员会委员

• 中国老年保健医学研究会精准健康医学分会委员会委员

• 江西省肝癌专业委员会常委

• 江西省康复养生协会肿瘤康复专业委员会副主任委员

• 江西省研究型医院肿瘤专业委员会副主任委员

• 《江西医学院学报》《江西医药》审稿专家

参考文献：

[1]中国医师协会肿瘤医师分会, 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会. 中国表皮生长因子受体基因敏感性突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南（2015版）[J]. 中华肿瘤杂志,2015,37(10):796-799.

[2]Huang H, Zhong P, Zhu X, Fu S, Li S, Peng S, Liu Y, Lu Z, Chen L. Immunotherapy combined with rh-endostatin improved clinical outcomes over immunotherapy plus chemotherapy for second-line treatment of advanced NSCLC. Front Oncol. 2023 Mar 23;13:1137224.

[3]Remon J,Passiglia F,Ahn MJ,et al.Immune Checkpoint Inhibitors in Thoracic Malignancies:Review of the Existing Evidence by an IASLC Expert Panel and Recommendations.J Thorac Oncol.2020;15(6):914-947.

[4]宋羽霄,章必成.免疫联合抗血管生成:肿瘤治疗的新策略[J]. 医药导报,2020,8:1068-1072.

[5]齐瑞丽,张勇丹,王华庆,柳凤亭.免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗恶性肿瘤的作用机制[J].临床肿瘤学杂志,2020,25(7):664-668.

[6]Manegold C, Dingemans A M C, Gray J E, et al. The potential of combined immunotherapy and antiangiogenesis for the synergistic treatment of advanced NSCLC[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2017, 12(2): 194-207.

[7]Wu L, Pu X X, Chen L B, et al. EP08. 01-095 Efficacy and Safety of Combining Endostar with Camrelizumab plus Chemotherapy in Advanced NSCLC Patients: A Multi-Center Retrospective Study[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(9 Supplement): S388.

[8]Weize Lv, Beilong Zhong, Wenhua Zhao, et al. Safety and efficacy ofnivolumab plus recombinant human endostatin in previously treated advancednon-small cell lung cancer: A prospective and multicenter phase 2 trial. 2021ASCO Abstract e21079.

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