首个针对DLL3表达肿瘤的三抗：泽璟制药ZG006的临床试验申请获得FDA批准

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近日，泽璟制药宣布，在研药物ZG006的临床试验申请获FDA批准，用于治疗小细胞肺癌和其它实体瘤。

关于ZG006

ZG006（CD3×DLL3×DLL3）是泽璟及其子公司Gensun Biopharma开发的三特异性抗体药物，针对CD3及两个不同DLL3表位；抗DLL3端与肿瘤细胞表面不同DLL3表位相结合，抗CD3端结合T细胞。通过衔接肿瘤细胞和T细胞，ZG006将T细胞拉近肿瘤细胞，从而利用T细胞特异性杀伤肿瘤细胞。ZG006是全球首款针对DLL3表达肿瘤的三特异性抗体，具有First-in-Class的潜力。

临床前研究显示：在小鼠肿瘤模型上，ZG006具有显著的肿瘤抑制作用，导致显著比例的小鼠肿瘤完全消退。在非人灵长类动物中，ZG006显示出毒副作用低等良好的安全性特征。

关于DLL3

DLL3是一种高度肿瘤选择性的细胞表面靶点，主要表达于神经或者神经内分泌肿瘤，包括小细胞肺癌（SCLC）、大细胞神经内分泌癌（LCNEC）、胃肠道神经内分泌瘤（GI-NEC）、小细胞膀胱癌（SCBC）、多形性胶质细胞瘤、转移性去势性前列腺癌、肺神经内分泌瘤等；尤其是SCLC，超过80%的SCLC有DLL3的阳性表达，而正常肺癌组织及癌旁组织中不表达。

DLL3通过与Notch受体结合而激活Notch通路；Notch通路是一种高度保守的细胞信号通路，与恶性转化、细胞增殖、周期阻滞和凋亡、上皮向间质转化以及神经内分泌分化抑制有关。除Notch信号通路外，DLL3还通过抑制Notch信号通路激活P13K/Akt通路。此外，研究还表明DLL3通过调节Nrarp的循环表达来调控Notch/Wnt信号通路。

在SCLC中，DLL3与Notch1受体结合抑制Notch信号通路，进而下调HES1和HEY1的表达水平，促进了SCLC的发展；此外，DLL3/Notch2可增加CyclinD1和CyclinD3的表达，提示DLL3/Notch2可能通过上调细胞周期蛋白的表达水平来促进SCLC细胞的增殖。

目前，全球范围内尚未有该靶点药物获批上市。此前，因艾伯维Rova-T的失败，DLL3靶点一度陷入低迷，但安进和百济神州的tarlatamab的进展似乎给该赛道带来了希望。

关于小细胞肺癌

肺癌根据其形态特点可分为两大类：小细胞肺癌（SCLC）与非小细胞肺癌（NSCLC）。

SCLC是一类低分化恶性上皮性肿瘤，属于高级别神经内分泌癌，约占所有肺癌的14%。据统计，全球每年大约有25 万名患者被诊断为SCLC，有近20 万人因此离世。

SCLC 恶性程度高、侵袭性强，容易出现转移，预后差；约2/3 的患者在疾病确诊时已处于广泛期。出现转移性的患者预后较差，短期内极易二次进展，2年相对生存率仅为7%~8%，5 年生存率仅为3%左右，中位生存期仅为7 个月。

不同于NSCLC，直到2018年，除了铂类化疗和放疗的标准组合外，SCLC 的治疗尚未出现重大的治疗进展。就免疫治疗赛道，目前NMPA在SCLC适应症方面共批准4款免疫检查点抑制剂，分别是阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、斯鲁利单抗、阿得贝利单抗。

关于三抗

在近年来的研究中，针对肿瘤的免疫疗法一直是最炙手可热的话题之一。三特异性抗体作为一种经过改造，能够同时识别三个靶点的单克隆抗体，是一类很有前途的抗肿瘤药物，能够更准确、更有效地根除肿瘤细胞。三抗不仅能像双抗一样，与靶细胞相关抗原和激活功能细胞的受体相结合，还能够与功能细胞表面的另一个靶点相结合，从而进一步激活细胞，延长其抗癌活性，增强抗肿瘤能力。

通常，三抗使用可变结构域基因创建，有三个抗原结合位点。不同于双抗只能在免疫细胞桥接、免疫细胞激活、双信号通路阻断；三抗具有更广阔的应用空间，可以达到同时桥接并激活免疫细胞，或桥接免疫细胞并阻断双信号通路等作用；其中，同时桥接与激活免疫细胞这种机制与人体免疫系统息息相关，对靶细胞有着很强的杀伤作用。

T细胞的活化依赖两个信号，包括第一信号和第二信号。三抗通过一个结合位点与肿瘤靶抗原结合后，另一条结合臂上的第二个结合位点可与T细胞上的TCR特异性结合，从而激活第一信号通路，将T细胞引导至靶细胞附近，达到聚集/定位免疫细胞的作用，而结合臂上的第三个结合位点则可以激活第二信号通路，进一步引起免疫细胞的激活。

迄今为止，还没有三抗获得上市批准，据预测，到2028年，全球三特异性抗体的市场将超过20亿美元。

部分处于临床阶段的三抗在研管线

关于泽璟制药

泽璟制药成立于2009年，是一家专注于多个治疗领域的创新驱动型化学及生物新药研发企业。公司围绕肿瘤及血液疾病、出血及创伤、免疫炎症性疾病以及肝胆疾病，成功建立了三大特色核心技术平台，即精准小分子药物研发和产业化平台、复杂重组蛋白新药及产业化平台、双/三靶点抗体研发平台。

在该技术平台上，公司研发了 3 个具有重要临床和市场价值的小分子新药，分别为多纳非尼、杰克替尼和奥卡替尼。

公司通过子公司 GENSUN 建立了研发先进水平肿瘤免疫治疗抗体药物的技术能力，包括全新人源化治疗抗体的发现、复杂双特异和三特异抗体分子的基因工程改造，以及通过体外、体内的分析测试筛选和鉴定候选药物。

据悉，泽璟制药和控股子公司GENSUN目前已拥有三个候选药物研发平台TriGen、CheckGen和TGen。TriGen平台为三特异抗体研发平台，CheckGen平台可以产生以免疫检查点为靶点的双特异抗体候选新药，TGen平台为新型双特异抗体分子开发平台。

依托双/三靶点抗体研发平台，公司已有多个双/三特异性抗体产品处于临床前研究、IND 和临床试验阶段。

参考资料

1、公司官网

2、中信建投、东亚前海证券研究所

3、公众号：药研网、金雨茂物医学社、生物前哨

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