关于TNF-α受体的结构及作用介绍

人类TNF-α的受体主要有两种，其在细胞分布、相对分子质量、结合TNF-α的亲和力和介导的生物学活性等方面都不相同。受体与TNF-α结合后发生内化，但是信号转导并不要求TNF-α内化，只要TNF三聚体与受体结合即可进行信号转导。每个细胞约有500～50000个受体。TNFR在膜上的转换半衰期约30～120min，其快速转换与胞质PEST（Pro-Glu-Ser-Thr）结构有关。TNFR被内化后很快被降解，不参与受体再循环。

TNF-α受体又称为TNFRp55（TNF-αRp55、TNF-αR Ⅰ 、TNF-αR Ⅱ 、TNF-αRp60或CD120α），相对分子质量为55000~60000。TNF-α结合的平衡常数（Kd）为0.2～0.5nmol/L。TNFRp55含有426个氨基酸，细胞外部分有182个氨基酸残基，有4个由30～42个氨基酸组成的、保守的、富含Cys 的结构域，有3个糖基化的位点；跨膜区有21个氨基酸残基；细胞质内有223个氨基酸残基，其中326～413位为与诱导细胞凋亡有关的死亡结构域（D-D）。TNF的主要生物学活性包括活化NF-κB、诱导细胞凋亡、诱导IL-6、促进成纤维细胞增殖等，均与TNFRp55有关。TNFRp55基因位于人染色体12p13（小鼠6号染色体），mRNA长度约3kb。

相对分子质量为75000~～80000的 TNF-α受体称为TNFRp75（TNF-αRp75、TNF-αR2、TNF-αR Ⅰ、TNF-αRp80或CD120β），TNF-α结合常数为0.03～0.07nmol/L。TNFR75的总长度为439个氨基酸，细胞外部分有235个氨基酸残基，也含有4个约由30～42个氨基酸组成的保守的、富含Cys的结构域，有2个糖基化位点，与TNFRp55的胞外区约28%同源；跨膜区有30个氨基酸残基；胞质区内部分有174个氨基酸残基，与TNFRp55胞质区完全不同，有一个富含Ser 的区域和一个 TNFR相关因子（TNF-receptor-associated factor，TRAF）的结构域。TNFRp75也与TNF的某些功能有关，例如激活T细胞、介导细胞毒性作用、抑制造血和调节内皮细胞或中性粒细胞活性等。TNFRp75基因位于人的1号染色体，小鼠4号染色体。人TNFRp75 mRNA 大约长4.5kb。

可溶性TNF-α与TNFRp55解离的半衰期为180min，与TNFRp75解离的半衰期为10min。由于TNF-α与TNFRp75的快速解离，有人认为，TNFRp75只是将结合的可溶性TNF-α传递给TNFRp55。TNFRp55主要介导可溶性TNF-α的活性，而TNF-αRp75主要介导膜型TNF-α的活性。TNFRp55几乎存在于所有细胞的表面，没有种属的特异性，可以介导TNF-α对小鼠WEHI164细胞的杀伤作用。TNFRp75只在有限的细胞（主要是活化的淋巴细胞和抗原呈递细胞）表达，有一定的种属特异性。在单核-巨噬细胞中产生的TNF-α通过p55诱导内毒素休克和直接参与细胞毒性作用。

TNFRp55和TNFRp75的N端部分可以从细胞膜上被酶解下来，成为可溶性TNF-α受体（sTNFR1和 sTNFR2）或TNF-α结合蛋白（TNF-αBP1和TNF-αBP2）。正常人血清或尿液中的sRNFR的水平约为1～3μg/L，能够抑制TNF-α的生物学活性。一些因素能够诱导sTNFR释放，包括TNF-α本身、一些细胞因子、LPS、发热和一些全身性疾病（肿瘤或HIV感染）等。STNFR 与TNF-α结合后的效应与sTNFR的量有关：低剂量sTNFR可稳定TNF-α，使之缓慢释放发挥效应；而高剂量sTNFR则可以阻断TNF-α的细胞毒性作用、免疫调节作用和对组织的毒性作用。

TNF-α受体的信号转导：目前，TNF-α的信号途径中的所有分子及其功能并未完全阐明，但大致的相关分子研究已有所进展，主要表现在凋亡的信号途径上。图8-1简单概括了肿瘤坏死因子的信号转导。