Nat. Synth.：光诱导碳碳不饱和键的双卤化反应

导读

近日，德国柏林工业大学（Technische Universität Berlin）Martin Oestreich课题组报道了一种操作简单和机理独特的可见光催化官能团转移策略，利用简单易得的双卤替代物一步实现了烯烃、炔烃以及联烯的双卤化过程。此自由基-离子官能团转移过程的成功，关键在于双卤替代物的碎裂生成一个卤自由基和卤负离子，并以苯腈的形成和二氧化硫的释放作为驱动力。机理研究表明反应通过光催化剂的氧化淬灭引发，经历卤自由基与不饱和键的加成、碳自由基氧化以及卤负离子捕获碳正离子等过程。相关成果发表在Nat. Synth.上，文章链接DOI：10.1038/s44160-023-00256-z。（同时特别推荐您关注今日化学加次条，任正非与教授们的对话实录传出，震惊了学界和企业界）

正文

使用稳定和易于处理的替代物来实现官能团转移过程在合成上具有重要的应用价值，其可以避免剧毒和危险试剂的使用。过渡金属催化的官能团转移过程的发展主要依赖于快速和可逆的β-氢消除过程，从而实现了H-FG分子的后续转移，由此展现出了官能团转移策略的优势（Fig. 1a, top）。此外，随着自由基和离子转移策略被广泛探索，利用环己二烯（CHD）的气态小分子替代物来实现官能团转移过程得到了广泛的发展（Fig. 1a, bottom）。然而，目前的官能团转移过程仅局限于不饱和键的单官能团化。尽管此类转化在有机合成中具有巨大的应用潜力，但通过官能团转移策略同时实现分子的双官能团化过程仍有待发展。主要的挑战在于需要设计出合适的双官能团化的替代物，并且发展新的催化途径实现双官能团的同时引入。最近，德国柏林工业大学Martin Oestreich课题组发展了一种操作简单和机理独特的可见光催化官能团转移策略，利用简单易得的双卤替代物一步高效实现了烯烃、炔烃以及联烯的双卤化过程（Fig. 1b）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：Nat. Synth.）

首先，作者以廉价易得的苯甲醛为起始原料，通过与盐酸羟胺反应生成肟，以及NCS氯化和二氯亚砜氯化，总共三步以接近定量的产率合成了双氯替代物1a（Fig. 2a）。考虑到SET过程的发生需要底物与光催化剂之间的电位匹配，作者通过循环伏安实验测量了1a（Ep/2red = –0.53 V versus SCE in CH3CN）的还原电位。进一步的荧光淬灭实验（Fig. 2b）表明，1a可以实现激发态光催化剂[Ir(dF(Me)ppy)2(dtbbpy)]PF6(PC-1)的淬灭（E1/2III*/IV = –0.92 V versus SCE in CH3CN）（Fig. 2c）。这些实验果表明，在1a和PC-1之间可能发生一个氧化淬灭循环。基于上述实验结果，作者以双氯替代物1a和烯烃2a作为模板底物进行条件筛选（Fig. 2d）。当使用PC-1 (1 mol%)作光催化剂，在CH3CN (0.1 M)中，蓝光照射下，反应24小时可以以84%的产率实现双氯产物2a的合成（Fig. 2d，entry 1）。控制实验表明，在不存在光催化剂或没有光照的条件下反应是不发生的（Fig. 2d，entry 10）。

（图片来源：Nat. Synth.）

在确定了最优反应条件后，作者对双氯化反应的底物范围进行了探索（Table 1）。实验结果表明，一系列不同取代的非活化烯烃均可顺利实现转化，以54-89%的产率实现双氯化产物3b-3x的合成。其中，甲基、卤素、三氟甲基、氰基、酯基、杂环、硫酯等不同官能团均具有良好的兼容性。除此之外，一系列芳香烯烃和芳香炔烃也可顺利参与反应，以中等至良好的产率（51-82%）分别实现了双氯化产物3y、3z、3a’-3e’、5a-5d的合成。值得注意的是，此体系对一系列复杂生物活性分子骨架也具有良好的兼容性（包括oestrone (3g’, 43%)、B-rhodinol (3h’, 73%)、(1S)-(–)-camphanic acid (5e, 68%)、ibuprofen (5f, 60%)），且当此反应放大至克级规模时仍可以以较高的效率实现转化（3o, 83%, 6 mmol规模），由此表明了此反应的实用性。

（图片来源：Nat. Synth.）

接下来，作者利用双溴替代物1f，通过此策略实现了一系列双溴化产物的合成（Table 2）。一系列非活化烯烃（7a-7l）、芳香烯烃（7m-7p）、芳香炔烃（8a-8d）甚至联烯（9a-9h）均可顺利参与反应，以54-90%的产率得到相应的双溴化产物。此外，对于生物活性分子，如vitamin E (7q), oestrone (7r), cholesterol (7s), B-rhodinol (7t), (1S)-(–)-camphanic acid (8e), ibuprofen (8f)和L-menthol(9i)等衍生的烯烃、炔烃以及联烯均可兼容并顺利得到相应的双溴化产物（56-82%）。

（图片来源：Nat. Synth.）

为了深入理解反应机理，作者进行了一系列控制实验（Fig. 3）。在自由基捕获剂TEMPO的存在下，反应被完全抑制，且作者通过高分辨质谱观察到了TEMPO捕获的中间体（Fig. 3a）。当使用三元环底物2p’分别与1a和1f在最优条件下反应时，可以分别得到开环双氯化产物10（31%，E/Z= 81:19）和双溴化产物11（36%，E/Z= 77:23）。由此表明反应经历了卤自由基与碳碳双键加成开环，氧化，卤负离子捕获碳正离子中间体过程（Fig. 3b）。当使用1,1-二苯基乙烯2q’为底物时，可能是由于反应过程中的碳正离子中间体发生了β-消除过程，可以分别以61%和73%的产率得到烯基卤产物12和13（Fig. 3c）。为了探索还原的二卤替代物释放的卤自由基和卤负离子的过程，作者利用1g与2q’反应得到烯基氯12为主要产物。由此表明，与硫原子相连的卤原子作为卤自由基源参与反应。而当使用1g与2b反应则可以得到加和物14为主要产物（Fig. 3d）。此外，荧光淬灭实验表明1a或1f能有效地淬灭激发态的铱催化剂的发光，而烯烃则不能。开关灯实验和量子产率（0.08）表明此转化是不太可能经历自由基链式反应过程的。

基于上述实验结果，作者提出了此转化可能的反应机理（Fig. 3e）。首先，Ir(III) 催化剂I在可见光引发下形成激发态的Ir(III)* 络合物II，其可以通过SET转移过程还原双卤替代物形成自由基阴离子中间体IV和Ir(IV) 络合物III。随后，自由基阴离子中间体IV发生碎裂得到卤自由基和卤负离子并伴随着苯腈和二氧化硫作为副产物。接下来，亲电的卤自由基经历与碳碳双键的自由基加成得到碳自由基中间体V。且V可以被Ir(IV) 络合物III氧化形成碳正离子中间体VI并再生光催化剂I。最后，VI被卤负离子捕获得到双卤化产物。

（图片来源：Nat. Synth.）

总结

Martin Oestreich课题组报道了利用简单易得的双卤替代物，通过可见光催化的官能团转移策略一步实现了烯烃、炔烃以及联烯的双卤化过程。此自由基-离子官能团转移过程成功的关键是通过双卤替代物的碎裂实现卤自由基和卤负离子的形成。此转化具有良好的底物适用性和官能团兼容性，并且可以实现一系列复杂生物活性分子衍生物的双卤化，具有重要的应用价值。机理研究表明此反应经历了卤自由基与不饱和键的加成、碳自由基氧化以及卤负离子捕获碳正离子等过程。

文献详情：

Muliang Zhang, Jinghui Zhang, Martin Oestreich*. Photoinduced radical–ionic dihalogen transfer to carbon–carbon multiple bonds using oxime-based surrogates. Nat. Synth. , 2023 , https://doi.org/10.1038/s44160-023-00256-z