Nat. Commun.: 老树开新花--芳基氮宾的独特反应性

导读

近日，德国海德堡大学的A. Stephen K. Hashmi教授和伊朗阿扎德大学的Alireza Ariafard教授合作报道了一种在可见光照射下使用2-芳氧基芳基叠氮化物作为芳基氮宾前体合成氮杂卓酮衍生物的绿色方法。该类叠氮化合物在蓝光照射下可以实现高效脱氮得到相应氮宾中间体，随后依次经历氮宾插入、扩环异构化和酸催化下与水的区域选择性加成，最终构建七元环氮杂卓酮骨架。

正文

氮杂卓酮衍生物以及相关的七元含氮杂环广泛存在于药物和生物活性分子中，例如激酶抑制剂Paullone、抗菌和抗肿瘤活性分子以及维生素D受体等，因此近年来受到了药物和有机化学家的广泛关注(图1)。传统方法主要是通过强碱促进复杂二酯化合物的环化反应来合成这类化合物。近年来，通过利用紫外光促进芳基叠氮化物的分解得到相应氮宾，并与亲核试剂反应，化学家们开发出了很多氮杂卓酮衍生物的新合成方法。最近，Glorius课题组使用Rh-催化的苯甲酰胺与α, β-不饱和醛或酮的环化反应，成功构建了这种特殊的含氮杂环骨架。

图1. 具有生物活性的氮杂卓酮衍生物（图片来源：Nat. Commun.）

C-N键的选择性高效构建一直是有机合成中的研究热点。近年来，利用氮宾中间体进行C-N键的成键反应得到了广泛发展，并成功用于各种含氮杂环化合物的合成(图2)。常见的氮宾前体试剂包括叠氮化物、2H-氮杂丙烯啶、异噁唑衍生物、吡啶叶立德以及硫亚胺等。使用这些前体试剂，人们开发了很多基于过渡金属催化氮宾转移构建含氮杂环的新反应。此外，一些具有特殊结构的氮宾，如邻烷基、烯基或芳基取代的芳基氮宾由于独特的反应性得到了深入研究。如2-芳基氮宾中间体可以通过C-H键插入得到咔唑或吲哚骨架。在前期的工作中，作者利用2-取代芳基硫亚胺作为氮宾前体，由蓝光诱导成功实现了咔唑和吲哚骨架的构建。利用这种经典的C-H键氮宾插入策略，作者又尝试由2-苯氧基苯硫亚胺出发，在可见光促进下合成10-H-吩噻嗪。然而，该反应并没有获得预期的C-H键插入产物4a，而是生成了意料之外的七元氮杂环产物5a，该结构由X-射线单晶衍射得到确认。在此基础上，作者利用2-芳氧基芳基氮宾的独特反应性，开发了一种温和条件下氮杂卓酮衍生物的合成法。下载化学加APP到你手机，化合物百科查询更加方便。

图2. 芳基氮宾前体用于含氮杂环的合成（图片来源：Nat. Commun.）

作者首先以硫亚胺1a为模板底物对反应参数进行优化(图3)。光源的优化结果表明蓝光比紫外光更有利于该反应。当溶剂由THF替换为甲苯或DCE时，产率均出现明显下降。值得注意的是，添加10当量的水会明显有利于产物的生成。随后作者还考察了一些常见氮宾前体试剂的反应性。在标准反应条件下，膦亚胺2a不能完成该转化，而使用叠氮化物底物3a能将产率提高至65%。使用50 mol% 的TsOH作为添加剂能显著促进该转化。而其它质子酸或路易斯酸则无明显促进作用。对照实验表明缺乏可见光的照射将无法完成此反应。最终，作者确立了蓝光LEDs为光源、THF为溶剂、并添加10当量的水和0.5当量的对甲苯磺酸作为最佳反应条件，在该条件下能以69%的产率获得氮杂卓酮产物5a。

图3. 反应条件优化（图片来源：Nat. Commun.）

在完成反应条件优化后，作者继续考察该反应的底物适用范围。如图4所示，对于叠氮芳烃部分的R1，众多不同电性的取代基，包括氯、三氟甲基、3-甲基、4-甲基、6-甲基以及甲氧基，均具有良好的耐受性，并以中等到良好的收率得到相应的产物5a-5f。其中产物5g可进一步转化为乙酰基衍生物5g'。对于芳氧基部分的R2，当邻位含有甲基时，能以47%的产率顺利得到目标产物5h。对位为烷基或芳基取代的底物也能完成该转化，产率40% ~ 67% (5i-5l)。含二氢茚的叠氮底物可以通过该转化生成一对异构体5m。卤素以及三氟甲基取代的底物也可兼容该反应体系，能以良好的收率得到目标七元环产物(5n-5q)。作者还测试了一种复杂底物3s的反应性，在标准条件下能以53%的产率转化为5s。最后，作者尝试将芳氧基部分扩展至杂环结构，然而噻吩和2-吡啶基的底物无法完成该反应，但3-吡啶基底物3v能以10%的产率区域选择性得到产物5v。

图4. 底物范围拓展（图片来源：Nat. Commun.）

随后，作者探究了上述氮杂卓酮产物的合成用途(图5)。含未保护酚羟基的产物5a和5b能被不同的保护基保护，如甲基、丙炔基和三氟甲磺酰基，得到相应产物6、7、8、11。所生成的三氟甲磺酸酯基团(-OTf)可进一步与末端炔烃或芳基硼酸偶联，并以优异的产率得到产物9和10。对于同时含有-OTf和-Br的底物11，可与两当量芳基硼酸发生Suzuki偶联得到芳基化产物12。

图5. 产物衍生化研究（图片来源：Nat. Commun.）

为了阐明这种独特反应路径的机理，作者进行了一系列机理实验(图6)。首先，使用D2O代替H2O进行同位素标记实验，结果表明产物中CH2基团上的一个质子来源于D2O。进一步使用18O水(98% 18O)进行了18O标记实验，质谱结果表明不存在羰基氧和羟基氧均被18O替换的产物，但有90%的18O被引入。作者继续使用13C NMR确认了被18O替换的基团为羰基氧。

图6. 同位素标记实验（图片来源：Nat. Commun.）

随后，作者尝试在CPCM/CAM-B3LYP/def2-TZVP//CPCM/CAM-B3LYP/6- 31g (d)理论水平上使用TD-DFT计算来研究光激活机制(图7)。计算结果表明，芳基叠氮化物3a在263 nm处具有显著的振子强度(f = 0.1923)。其对应于一个电子从3a底物的HOMO轨道跃迁至LUMO轨道，且激发态的优化结果表明S2到S1的内转换(IC)速率非常快。激发态3a*可通过三种路径被淬灭，即:(1)通过过渡态TSS1形成开壳单线态结构AOSS; (2) 通过MECP S1/T1形成三重态结构T1; (3) 通过MECP S1/S0无辐射弛豫回到基态结构3a。计算结果表明，TSS1的能量明显低于MECP S1/T1和MECP S1/S0。这表明开壳单线态结构AOSS的形成速率明显快于其它物种，这与文献中芳基叠氮化物的光驱动分解直接生成开壳单线态氮宾结果一致。

图7. 光诱导叠氮化物分解的计算研究（图片来源：Nat. Commun.）

随后作者又通过在THF中使用SMD/M06-2X/def2-TZVP//SMD/M06-2X/6-31G(d)计算氮宾后续转化的具体机理细节(图8)。计算结果表明开壳单线态AOSS比3a的能量高14.6 kcal/mol。AOSS经历系间窜跃(ISC)到三线态生成AT，该过程能量下降22.9 kcal/mol。对于氮宾插入步骤的计算结果表明，AOSS和AT中间体均能完成该过程并最终生成中间体B。B可经历分子内关环得到中间体C，该步骤活化能仅为1.2 kcal/mol。C可经历过渡态TSC快速扩环转化为三环中间体D，该步骤能垒为6.0 kcal/mol。最终D发生酸性条件下的水解可获得最终产物5a。水解过程首先经历三分子水簇对Cb原子的加氢，随后，原位生成的OH-被氧原子和氮原子稳定的碳正离子捕获，生成中间产物F，最后，Ca-Ob键经历过渡态TSF发生断裂，得到终产物5a。

图8. 反应路径计算（图片来源：Nat. Commun.）

如图9所示，作者继续通过计算证明了TsOH在催化水解和开环步骤中的作用。TsOH的使用将总势垒降低到19.1 kcal/mol，从而使反应得到了更高的产率。水解步骤由中间体D的Cb原子通过过渡态TSD质子化开始，该步骤活化自由能为9.5 kcal/mol。反应后形成氢加合物H，再通过水捕获碳正离子生成中间体I。最后，经历过渡态TSI克服11.9 kcal/mol的势垒，完成I的开环过程。这一步相对较低的势垒证实了TsOH在该转化中起着至关重要的作用。

图9. TsOH催化水解和开环路径计算（图片来源：Nat. Commun.）

总结

A. Stephen K. Hashmi与Alireza Ariafard团队通过意外发现2-芳氧基氮宾的独特反应性，发展了一种在蓝光照射下使用易获得的2-芳氧基芳基叠氮化物作为芳基氮宾前体合成氮杂卓酮衍生物的绿色方法。作者还利用DFT计算对该氮宾插入过程以及开环转化进行了详细分析。这种独特的反应性丰富了氮杂卓酮衍生物的合成方法，同时为芳基氮宾的合成应用开拓了新的方向。

文献详情：

Lina. Song, Xianhai. Tian*, Kaveh. Farshadfar, Farshad. Shiri, Frank. Rominger, Alireza. Ariafard*, A. Stephen K. Hashmi*. An unexpected synthesis of azepinone derivatives through a metal-free photochemical cascade reaction. Nat. Commun. , 2023 . https://doi.org/10.1038/s41467-023-36190-z