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导读
近日，绍兴大学王晨与日本东北大学Naohiko Yoshikai课题组设计和开发了一种新型的Co/Al和Co/Mg双金属催化剂，其中含有膦/二级膦氧化物（PSPO）双官能团配体，可用于含氮杂芳烃与炔烃的位点选择性C-H烯基化反应。这些催化剂能够使吡啶、吡啶酮和咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物在靠近Lewis碱性氮原子或氧原子的C-H位点进行烯基化反应，其与先前所开发的钴-二膦/铝催化剂具有不同的选择性。KIE实验表明，C-H活化步骤是不可逆的，且决速步骤与反应条件相关。DFT计算表明，配体到配体的氢转移是C-H活化的常见机理。文章链接DOI：10.1002/anie.202301006
正文
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
富含电子的过渡金属（TM）和Lewis酸（LA）主族金属之间的协同作用已经发展成为一个独特有用的概念，可用于含有Lewis碱性位点非活性化学键的活化和转化。特别是，通过使用合理设计双官能团化的配体用于协调TM和LA，可增强反应性和选择性（Scheme 1）。Nakamura课题组（J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17978;J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 9590;Org. Lett. 2012, 14, 3316.）发现羟基膦配体能够加速镍催化非活化芳基氟化物和Grignard试剂之间的交叉偶联反应（Scheme 1a）。其中，羟基膦配体可将富电子镍(0)和Lewis酸性镁结合在一起，以协同促进C-F键的活化。Ackermann课题组（Isr. J. Chem. 2010, 50, 652.）首次使用二级膦氧化物（SPO）配体用于交叉偶联反应，也涉及通过类似的双金属机理进行。同时，由（手性）SPO配体合成的Ni/Al催化剂也代表了高效的TM/LA双金属体系，可用于Lewis碱性底物的C-H活化（Scheme 1b）。近日，绍兴大学王晨与日本东北大学Naohiko Yoshikai课题组设计和开发了一种由PSPO合成的新型Co/Al和Co/Mg双金属催化剂，可用于含氮杂芳烃与炔烃的位点选择性C-H烯基化反应（Scheme 1c）。
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首先，作者以吡啶1a与5-癸炔2a作为模型底物，进行了相关烯基化反应条件的筛选（Table 1）。当以Co(acac)3（5 mol%）与AlMe3（80 mol%）作为金属催化剂，L4（5 mol%）作为配体，在甲苯溶剂中110 oC反应24 h，可以84%的收率得到产物3aa，C2:C3:C4为100:0:0。
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在获得上述最佳反应条件后，作者对N-杂芳烃的底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，当吡啶的3-或4-位含有芳基、甲基或甲氧基取代时，均可与2a顺利反应，获得相应的产物3ba-3ea，收率为67-96%。然而，当吡啶的2-位含有芳基或甲基取代时，反应效率明显下降，获得相应的产物3fa-3ga，收率为24-33%。同时，异喹啉在C1-和C3-位存在竞争性的烯基化，可以77%的收率得到相应的产物3ha，C1:C3为81:19。4-苯基异喹啉，仅在C1-位发生烯基化，可以41%的收率得到产物3ia。其次，1-甲基-2-吡啶酮、1-苄基-2-吡啶酮、1,5-二甲基吡啶酮和1-甲基-2-喹诺酮，也可与2a顺利反应，获得相应的产物3ja-3la和3na，收率为55-92%。然而，1,4-二甲基-2-吡啶酮，仅以25%的收率得到产物3ja。3-甲基-4-嘧啶酮，可在C2-位进行烯基化反应，可以66%的收率得到产物3oa。值得注意的是，当使用dppp作为配体时，1-甲基-2-吡啶酮可在C4-和C6-位同时进行烯基化反应，可以81%的收率得到相应的双烯基化产物。此外，咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物，也可顺利进行反应，获得相应的产物3pa-3ra，收率为62-90%。值得注意的是，当使用dppp作为配体时，咪唑并[1,2-a]吡啶在进行烯基化反应时，仅获得混合的产物。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
紧接着，作者对炔烃的底物范围进行了扩展（Scheme 3）。首先，对称的二烷基炔烃，均可与1p顺利反应，获得相应的产物3pb-3pc，收率为82-94%。2-庚炔与1p反应时，在位阻较小的位置进行烯基化反应，可以61%的收率得到产物3pd，r.r.为2.8:1。对于具有显著空间差异非对称的炔烃，均可与1p顺利反应，获得相应的产物3pe-3pj，收率为42-91%。其次，2-庚炔与1a反应时，可以72%的收率得到C2-位烯基化产物3ad，r.r.为2.0:1。对于具有显著空间差异非对称的炔烃，均可与1a顺利反应，获得相应的产物3af-3ah，收率为70-87%。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
同时，作者发现，若将Co-PSPO-Al和Co-dppp/AlMe3催化体系相结合，可实现双烯基化反应（Scheme 4）。因此，3pa或3pf在Co-dppp/AlMe3催化体系下，可与2a顺利进行反应，获得相应的产物4a和4b，收率为62-80%。
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此外，作者对反应的机理进行了研究（Scheme 5）。交叉实验表明，吡啶基和氢原子的转移以单分子方式发生（Scheme 5a）。竞争性的H/D KIE实验表明，C-H键断裂可将吡啶底物不可逆地转化为催化中间体（Scheme 5b）。平行反应的H/D KIE实验表明，烯基化的决速步骤可以根据反应条件而改变，并且不固定在特定的步骤（Scheme 5c）。
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基于上述的研究以及相关DFT的计算，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 6）。首先，在反应中形成了一种更稳定的催化中间体，即三重态（CP1_t），并与CP2_t和CP3_t处于平衡状态。随后，吡啶C2-H键的断裂在单线态下通过配体-配体氢转移（LLHT）过渡态（TS1_s）顺利进行，生成配合物INT1_s。INT1_s通过TS2_s过渡态进行重排，生成更稳定的配合物INT2_s。INT2_s通过TS3_s过渡态进行还原消除，生成配合物INT3_s，可进一步转化为更稳定的INT3_t。最后，通过键的断裂后，可生成目标产物并再生活性的催化中间体CP1_t。有趣的是，这与Co-dppp/AlMe3催化甲酰胺C-H烯基化的机理形成鲜明对比，其中还原消除优先在三重态进行。
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此外，作者还对吡啶、1-甲基吡啶酮和咪唑并[1,2-a]吡啶的LLHT过程的TS进行了结构优化（Figure 1）。研究表明，在LLHT过程中，含有不同大小取代基炔烃更倾向于在较大取代基附近接受氢原子，以避免其与膦-Co单元的空间排斥，从而在位阻较少的炔碳上选择性地形成C-C键。
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总结
绍兴大学王晨与日本东北大学Naohiko Yoshikai课题组设计和开发了一种由PSPO合成的新型Co/Al和Co/Mg双金属催化剂，可用于Lewis碱性杂芳烃化合物（如吡啶、吡啶酮和咪唑并[1,2-a]吡啶）的近端选择性C-H烯基化反应。PSPO配体的有效性突出了镍和钴正交配体设计概念，其中双齿膦螯合对钴与Lewis酸协同作用以促进当前类型的C-H活化至关重要。DFT研究证明了LLHT机理的普遍性。值得注意的是，KIE研究表明，不能使用一组反应条件来判断C-H键断裂是否参与决速步骤。
文献详情：
Yuri Saito, Jun Kikuchi, Chen Wang,* Naohiko Yoshikai*. Site-Selective C–H Alkenylation of N-Heteroarenes by Ligand-Directed Co/Al and Co/Mg Cooperative Catalysis. Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , https://doi.org/ 10.1002/anie.202301006
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