董强教授：急性卒中“无效再通”的临床困境和研究突破｜第十九届国际络病学大会

“2015年以来，随着急性卒中再灌注治疗技术的不断进步，再灌注治疗的时间窗得到了延长，再灌注治疗的比例也不断提高。然而，临床研究显示，仍有不少患者再灌注治疗后即使早期评估获得良好的血管再通，但最终的临床预后并未从中获益。大血管再通的比例与良好的临床预后之间依旧存在着巨大的差距！”国家神经疾病医学中心(华山)副主任、复旦大学附属华山医院董强教授表示，造成这种困境的原因在于血管开通后的“无效再通”。

近日，由中华中医药学会、世界中医药学会联合会、中国老年医学学会及中国农村卫生协会共同主办的第十九届国际络病学大会在北京国家会议中心举行。在大会的主论坛上，董强教授围绕目前大血管闭塞性卒中治疗所面对的困境展开了详细解读，并且带来了团队对此所作出的探索与研究结果，为改善卒中预后、降低脑血管病发生率等临床难题带来了新的希望。

董强教授

大血管再通≠组织再灌注，“无效再通”影响卒中患者预后

“早在2010年，国际上就提出‘无效再通’的定义，即血管成功再通但预后不良。并且文献报道中，无效再通的比例高达45%-60%。”董强教授谈到，在神经科领域，虽然血管无效再通的概念很早就被提出，然而由于早期相关概念和治疗并没有被普及，无效再通的现象也尚未得到广泛关注。直到2015年开始，研究者们才越来越关注无效再通与良好预后之间的关系。

寻找无效再通的预测因素对不良预后的早期识别以及临床干预具有非常重要的价值。董强教授介绍，目前研究显示无效再通的影响因素众多，包括与临床患者相关的因素（如年龄、性别、NIHSS评分、ASPECTS评分、收缩压、血压变异性等）、实验室指标（包括血糖、C反应蛋白、LDL-c、血红蛋白、INR等）、影像学的灌注表现（软脑膜侧支循环、最终梗死的核心区域等），以及治疗过程中的影响（包括发病至就诊时间、取栓次数、全麻等）。

在发生机制方面，董强教授介绍，无效再通的病理生理机制涉及到无复流、侧支循环不良、早期再闭塞、出血转化、血流自动调节受损等多方面，其中最显著的机制是无复流现象，这会导致缺血半暗带得不到挽救、核心梗死区进一步扩大。

“闭塞大血管完全开通，但其供血脑组织仍然存在灌注不足。这种无复流现象的本质其实是微循环障碍。”董强教授指出，微循环障碍的机制包括血管内皮细胞或周细胞的收缩、内皮细胞肿胀、白细胞和微血栓阻塞微血管。“但是，到目前为止，脑血管的无复流现象没有标准的影像学诊断标准，所以临床的转化受到了一定的影响。”因此，如何改善脑血管微循环障碍、攻克卒中后无复流现象难题，成为了脑血管疾病治疗研究的重点和难点。

通络干预：通心络保护微血管，助力破解无复流临床难题

董强教授介绍，既往基础研究显示，通心络可保护心梗缺血区微血管及心肌组织。在临床研究方面，由中国医学科学院阜外心血管病医院杨跃进教授牵头开展的“通心络胶囊防治急性心肌梗死介入治疗后心肌无复流的研究”显示，急诊PCI前及术后，在常规治疗的基础上加用通心络胶囊显著降低了心梗术后心肌无复流发生率，缩小心肌梗死面积。

2022年11月，通心络携最新研究“中国通心络治疗急性心肌梗死心肌保护作用研究（CTS-AMI）”荣登AHA 2022的Late-Breaking Science（LBS）专场，杨跃进教授代表研究组在线上汇报了CTS-AMI临床研究结果。结果显示，在指南指导的治疗基础上，加用通心络胶囊可显著改善ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的近期和长期临床结局，尤其在降低心源性死亡和严重并发症方面疗效显著，且无大出血等严重不良反应。

在脑微血管研究方面，董强教授介绍，基础研究显示，通心络胶囊可保护脑梗死后微血管、增加微血管的密度，改善内皮屏障结构和血脑屏障功能。此外，董强教授团队进一步探索了通心络胶囊作用的关键靶点，指出其可显著促进内皮细胞缝隙连接蛋白（Cx43）的磷酸化，从而保护脑梗死后微血管、内皮屏障结构和血脑屏障功能。

靶向无复流尝试——中性粒细胞耗竭剂、反桥接治疗

另有动物模型实验显示，在小鼠大脑中动脉凝血酶模型中，其近端的中动脉溶栓再通，而远端30%的毛细血管床被中性粒细胞堵塞而闭塞。当用抗Ly6G抗体耗竭中性粒细胞时，结果显示微血管的灌注得到了恢复，梗死体积也相应减小，且没有增加出血风险。

董强教授介绍，2022年国际卒中大会公布的一项临床研究（CHOICE研究）探讨了反桥接治疗，即机械取栓术后辅助动脉内阿替普酶溶栓的有效性与安全性。结果发现，在急性大血管闭塞性缺血性卒中机械取栓术后成功再灌注的患者中，与安慰剂相比，联合动脉内阿替普酶溶栓治疗可使良好预后人群比例提高19%（59.0% vs 40.4%，P=0.047）。

延展性探索：急性卒中静脉系统和淋巴系统的作用

过往在急性缺血性卒中治疗中的关注点，主要在于脑动脉系统。董强教授表示，随着科学研究的不断发展与进步，近年围绕卒中领域的相关研究，逐渐将视野扩大到整个循环体系，聚焦静脉系统乃至淋巴系统。

静脉系统参与了整个脑组织的灌注稳态和颅内压的稳定。卒中发生后，静脉回流受阻使得静脉压降低，动脉与侧支血流分流的障碍可导致脑组织无复流的发生。目前，国际上关于静脉引流与急性缺血性卒中预后的相关性已有研究报道，但是静脉引流与无效再通的相关性尚不明确。

董强教授分享了其团队在美国国际卒中大会中汇报的一项临床研究——华山探索性研究。该研究收集了纳入了91例发病24小时之内的接受了血管内治疗的急性前循环大血管闭塞患者。结果显示，在前循环大血管闭塞的患者中，基线缺血区不良皮层静脉引流是血管内治疗无效再通的独立危险因素，能提供一种简便、有效的预测血管内治疗结局的辅助手段。皮层静脉引流与无效再通的相关性独立于软脑膜侧支及组织低灌注程度，这提示皮层静脉引流可能是血管内治疗效果的更强预测指标。

董强教授指出，这项研究提示通过影像学技术检测不良皮层静脉引流，可用于预测无效再通的患者群体，干预静脉回流也可能在未来成为改善患者临床预后的策略。

此外，董强教授分享其团队对组织型激肽释放酶（TK）是否可以通过改善类淋巴系统功能参与急性缺血性脑水肿的探索。课题组通过脑组织含水量评估了TK对永久性大脑中动脉栓塞（pMCAO）小鼠急性缺血性脑水肿的影响。结果显示，TK可改善类淋巴系统，减轻缺血性脑水肿的程度。

“以上研究告诉我们，在整个循环系统中，不仅是静脉，淋巴系统也对缺血性组织的损伤有着一定的作用。”董强教授表示，这两项实验说明，在临床治疗需求中，还有非常大的空间值得我们去探索、研究，从而改变临床实践。

结语

在大血管闭塞性卒中的治疗中，尽管溶栓和血管内治疗技术在不断发展，患者的良好临床预后比例却并未成比例的提高，一部分患者仍然面临着无效再通的困境。微循环障碍导致的无效再通是其中重要的作用机制。

中国工程院院士、中国人民解放军空军军医大学陈志南教授在总结中指出，无效再通已成为影响卒中患者预后的一大瓶颈，国内外专家学者围绕急性卒中的“无效再通”临床困境开展了持续的研究探索。董强教授团队开展的研究显示，络病理论指导下的通心络胶囊可以保护脑梗死后微血管、改善内皮屏障结构和血脑屏障功能。以通心络研究为主要内容的“中医脉络学说构建及其指导微血管病变防治”项目荣获了2019年度国家科技进步一等奖，为心脑血管疾病等慢性疾病提供了新的诊疗思路与药物。

陈志南院士表示，“络病理论是中医药传承创新的典型代表之一。我相信未来络病理论相关研究将继续发挥中医药在防病治病中的优势，为卒中的治疗做出新的贡献，为广大卒中患者带来更多的临床获益。”