脓毒症国际共识重磅推出！姚咏明、吴健锋教授邀您深度解读

仅供医学专业人士阅读参考

《脓毒症免疫监测与治疗专家共识》（Expert consensus on the monitoring and treatment of sepsis-induced immunosuppression）

最新的全球疾病负担研究资料显示，2017年全球有近5000万人罹患脓毒症，且有1100万人因其死亡[1]。可见，脓毒症对各国社会与经济造成了极大负担。然而，大量应用抗炎策略的临床试验未能达到预期效果，近年来人们开始更加关注和重视如何有效地改善脓毒症患者免疫功能抑制状态。

为帮助临床医师认识脓毒症免疫抑制发病过程，为其提供相关临床实践建议，在多方努力下，《脓毒症免疫监测与治疗专家共识》[2]（简称“共识”）得以顺利发布。在此，“医学界”传媒也有幸邀请到解放军总医院姚咏明教授、中山大学附属第一医院吴健锋教授围绕该共识和脓毒症临床诊疗难题进行深度探讨。

图 《脓毒症免疫监测与治疗专家共识》

姚咏明教授

解放军总医院

吴健锋教授

中山大学附属第一医院

新共识做出了哪些改变？

更科学、更细化！

2020年，《脓毒症免疫抑制诊治专家共识》首次发布。姚咏明教授表示此次共识基于前版提供了更优的基本规范和指导性意见。此前版本由于受限较大，没有采用国际规范化的标准方法制定，仅提供了原则性建议。而新版共识基于众多专家的建议和意见，重新按照国际标准进行了修订和完善。

访谈中，姚咏明教授介绍了此次共识的三大特点。

其一是更具科学性和规范性。新版共识完全基于目前国际公认的德尔菲法的流程形成共识意见，在搜集全世界有关免疫调理、免疫监测的文献、分析进行综合归纳后，制定问卷调查，最终经过多轮沟通，根据各类参数进行的统计学和定量分析制定了新版共识。

其二是更具权威性和代表性。新版共识的制定过程中聚集了国内外脓毒症免疫诊断、治疗领域的学协会和权威专家，因此更具有权威性和指导性。

其三是更具实用性和可操作性。旧版共识中原则性建议和意见居多，没有具体操作的方法。新版共识进一步根据临床需求、专家关心的问题提出了明确的方案，如免疫监测指标、免疫调理策略，这对临床专家掌握免疫监测方法、指标以及治疗方案具有一定的借鉴意义。

作为牵头制定、发布2020年《脓毒症免疫抑制诊治专家共识》的专家之一，吴健锋教授也指出：“当时2020年版共识发布后，很多临床医生提出第一版更多的是一些原则性建议，缺乏具体细节。比如在免疫功能监测这一块，我们这次就提出了该什么时候开始进行免疫监测，同时这种监测是需要持续和动态进行的。”

共识指出，动态监测免疫功能变化、及早期识别免疫功能紊乱是有效减缓脓毒症进展及改善预后的先决条件，因此推荐患者确诊脓毒症后48小时内启动免疫监测，并对其进行动态监测免疫状态。此外，共识对于需要优先监测的人群也做出了划分，指出老年（年龄≥65岁）、罹患恶性肿瘤、长期接受免疫抑制剂或激素治疗、营养不良（BMI<18.5 kg/m2）、继发感染均为脓毒症患者存在免疫抑制的高危因素。

同时在治疗方面，相较于旧版共识仅提出可用的治疗药物，此次共识也更新了启动治疗和结束治疗的初步建议。

“相对于2020年版共识，这一版不单单有中国专家参与，还有国际休克学会中的知名专家，围绕刚才所说的监测和治疗方案，给出了更细化、更有临床操作性的公式。”吴健锋教授如是说。

“优秀”的免疫抑制监测指标

需要达到什么要求？

姚咏明教授指出，脓毒症病理生理过程中的相关因素和发病机制非常之复杂，而从流行病学来看，脓毒症中后期死亡的患者大部分是因为持续的免疫功能低下，脓毒症长期预后不良占比80%以上，因此近年来临床对于免疫功能在脓毒症病理生理过程中的作用和价值越来越重视。

“现在已经很多证据证明免疫功能是一个网络，影响机体的炎症平衡、神经内分泌反应、机体的防卫能力。所以机体免疫一直是脓毒症病理生理过程中的一个核心，只有搞清楚它才可能防止脓毒症进一步恶性发展，进展为器官衰竭，才可能取得新的、更大的突破。”姚咏明教授说道。

了解免疫功能的重要方式之一就是进行免疫功能监测。2020年版共识对于脓毒症患者免疫功能监测指标已经做了初步的划分，此次共识与此前一致，也基于固有免疫和获得性免疫进行了考量。

据姚咏明教授介绍，目前免疫监测的指标主要分为两大类，第一类是天然免疫反应生物标志物；第二大类是获得性免疫反应生物标志物。其中也有分细胞免疫功能指标和体液免疫功能的指标，相关监测指标多且杂，但部分指标是目前公认的相对比较有临床价值的，如单核细胞人类白细胞抗原-DR（mHLA-DR）水平、单核细胞在内毒素/脂多糖（LPS）刺激下的反应、T淋巴细胞比例等。

吴健锋教授表示如果从天然免疫反应指标来看，目前mHLA-DR已经成为脓毒症免疫监测最好的生物标志物。

那么怎样才算是好的生物标志物呢？吴健锋教授认为至少要实现以下基本要求：

第一，该指标能够区分疾病状况和非疾病状况。因为脓毒症患者全身细胞、蛋白等相关指标都会跟正常人有所区别，所以几乎所有指标都可以实现这一点。

第二，该指标能够区分疾病的严重程度。临床上所选用的指标不仅能用于明确诊断，还应能判断病情的严重程度，为后续治疗提供依据。从目前多中心研究来看，如果mHLA-DR＜30%，就表示患者处于免疫麻痹状态；如mHLA-DR＜60%，即属于重度免疫抑制；正常人mHLA-DR基本处于80%-90%，或以上，以此区分疾病严重程度。

第三，该指标能够用于评估患者的预后。监测mHLA-DR的动态变化有助于进一步了解患者预后，特别是在3-7天时，若mHLA-DR仍不能够改善，则表示该患者的预后很差。

此外，也有专家提出将Th1/Th2平衡失调、免疫球蛋白（IgA、IgM、IgG）浓度下降纳入脓毒症免疫抑制的监测指标中，但两者尚未完全得到业界的一致认同，其在脓毒症患者中的评估作用还有待进一步的研究验证。

锚定适用人群，

发挥免疫调节治疗药物最大价值

关于脓毒症患者启动免疫调节的时机，吴健锋教授表示“这个问题很复杂”，在制定此次共识的过程中，参与的专家们也针对该话题在多处存在争议。

“从理论上来说，现在研究证明脓毒症48小时之内可能会发生免疫抑制，但不是说只要发生免疫抑制就开始治疗。”吴健锋教授表示首先要基于生物标志物筛选出重症患者。

而临床对于“存在免疫抑制高危因素的患者需要考虑治疗”这一点已达成高度共识。姚咏明教授指出，老年人（年龄≥65岁）、肿瘤患者、自身免疫性疾病患者、营养不良者、继发感染者均是存在免疫抑制高危因素的人群。

那么目前可用于免疫调节治疗的药物有哪些呢？

“实际上目前免疫调节治疗药物非常少。”吴健锋教授介绍道，最早用于临床免疫调节治疗的药物是1997年发现的重组干扰素-γ，但其本身是一种细胞因子，从机制上来说，有可能会加重脓毒症患者的炎症，早期研究结果也存在一定争议。

此外，临床也曾考虑使用免疫球蛋白、粒细胞巨噬细胞刺激因子，但临床研究结果不甚理想，使用上也存在许多疑问，因此也并未得到指南、共识的推荐。众多药物之中，胸腺肽α1（Tα1）在多项临床研究和实践中展示出了在脓毒症治疗上的应用价值。

“2008年到2011年，我们牵头做了一项多中心研究，发现Tα1的确改善了脓毒症病人预后，但P值处在临界。后来我们在2016年又从全国22家中心纳入了1106例脓毒症患者，进一步探索Tα1的应用价值。”吴健锋教授回忆道，“初步结果来看，跟我们当时的预判应该是一样的，Tα1对于有基础疾病或年龄比较大的人群的效果更好。”

对此，姚咏明教授也表示：“目前临床应用最多、相对证据最多的还是Tα1，国内有很多单位都进行了不同程度和性质的研究，结果上，其对免疫功能低下的病人的获益是相对比较强的；第二大类主要是针对T细胞的药物，比如白介素-7（IL-7），但目前临床样本量非常少，其对于脓毒症病人免疫功能的改善程度还没有确凿的证据；第三大类就是免疫检查点抑制剂，但从现在临床的初步结果来看，样本量都不太大，目前只认为它的安全性不错，而且对淋巴细胞计数比较低下的病人有恢复或者促进T细胞增殖的潜能，可能是免疫调理的方向之一。”

精准治疗，未来的方向

谈到脓毒症治疗领域的发展，姚咏明教授认为未来抗炎治疗、鸡尾酒疗法会是重要的发展方向，但临床仍有很多问题亟待解决，比如免疫调理适用人群、用药方案、疗效评估等，都还需要大量的前瞻性研究或经济学研究验证。

吴健锋教授也坦言当前脓毒症患者存在异质性，比如合并基础疾病、合并肿瘤的患者都具有各自的疾病特征，很难以一种免疫调节药物解决所有患者群体的困扰，因此让药物和适用人群对应，做到精准治疗，是目前临床在做的，也是未来的一个重要方向。

专家简介

姚咏明教授

解放军总医院转化医学研究中心主任、教授、博士生导师、技术少将，国家杰出青年科学基金获得者。从事烧(创、战)伤感染与免疫，休克、脓毒症和多器官功能障碍综合征发病机制及防治策略的转化研究。现任国际休克学会（IFSS）主席、Mil Med Res、Shock杂志执行主编。获国家科技进步一等奖2项、二等奖4项、省部级科技进步一等奖6项，荣获国家“万人计划” 领军人才。

专家简介

吴健锋教授

主任医师，博士生导师，临床博士后合作导师。中山大学附属第一医院重症医学科副主任，一科主任。学会任职：中华医学会重症医学分会青年委员会副主任委员、中华医学会创伤分会感染学组全国委员、中国研究型医院学会脓毒症与休克委员会常委。专业特长：脓毒症和MODS的治疗。研究方向和学术成果：脓毒症免疫机制和治疗，血流动力学监测和治疗，重症大数据和智能化器械临床研发。以通讯作者或第一作者发表Critical Care Medicine，Critical Care，MMR等一区top期刊，获广东省科技进步一等奖和中华医学科技奖三等奖。

参考文献：

[1]Rudd KE, Johnson SC, Agesa KM, et al. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990-2017: analysis for the Global Burden of Disease Study[J]. Lancet, 2020, 395(10219): 200-211.

[2]《脓毒症免疫监测与治疗专家共识》

该信息仅作医学和科研参考，不建议以任何与您所在国家所批准的处方信息不符的方式使用本产品，本材料仅供医疗卫生专业人士使用。

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