前沿 | 针对难以成药靶点，蛋白降解药物展现治疗阿尔茨海默病潜力

▎药明康德内容团队编辑

蛋白降解药物近年来是新药开发的热点之一，尤其是在肿瘤学领域。比如Arvinas公司开发的蛋白降解药物已经在治疗乳腺癌和前列腺癌的临床试验中获得概念验证。研发人员也同时在开发蛋白降解药物用于治疗其它类型的疾病。近日，韩国庆熙大学药学院和Prazer Therapeutics公司的科学家合作，开发了特异性降解磷酸化p38蛋白的靶向蛋白降解剂。在阿尔茨海默病的小鼠模型中，它能够改善认知并且降低淀粉样蛋白斑块的积累。

p38调节多种细胞信号通路并且与阿尔茨海默病的发生相关。此前，科学家们已经针对p38进行新药开发并且将候选药物推进到临床开发阶段。然而现有的候选疗法的特异性不强，造成脱靶副作用并且疗效有限。p38蛋白在生成后会被磷酸化生成p-p38，这一磷酸化会改变蛋白构象并且激活蛋白。这项研究中，科学家们开发出一种特异性降解p-p38的候选蛋白降解药物PRZ-18002。它在降解p-p38的同时，不会降解未被磷酸化的p38和其它与p38相似的蛋白。

在小胶质细胞、星形胶质细胞，海马回神经细胞等多种小鼠细胞中，PRZ-18002均能抑制p-p38的活性，降低炎性分子的水平。在小鼠的阿尔茨海默病模型中，PRZ-18002通过鼻内给药，在降低p-p38水平的同时，减弱小胶质细胞激活和淀粉样蛋白沉积的产生，并且让小鼠在空间学习和记忆方检测中的表现得到提高。

▲这项研究的图示（图片来源：参考资料[3]）

研究人员表示，这一研究显示，靶向蛋白降解可以用于靶向特定转译后修饰，从而选择性降解与神经退行性疾病相关的蛋白（比如p-p38）。它具有为治疗阿尔茨海默病提供新治疗手段的潜力。

参考资料：

[1] Degrading modified proteins could treat Alzheimer’s, other ‘undruggable’ diseases. Retrieved March 3, 2023, from https://www.eurekalert.org/news-releases/980410

[2] Son et al., (2023). Chemical Knockdown of Phosphorylated p38 Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) as a Novel Approach for the Treatment of Alzheimer′s Disease. ACS Cent. Sci., https://doi.org/10.1021/acscentsci.2c01369

[3] Targeted protein degradation improves cognition and reduces Alzheimer's brain pathology in mouse models. Retrieved March 3, 2023, from https://www.fiercebiotech.com/research/tpd-alzheimers-disease-targeted-protein-degradation-against-modified-p38-protein-improves

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参考资料：

[1] Degrading modified proteins could treat Alzheimer’s, other ‘undruggable’ diseases. Retrieved March 3, 2023, from https://www.eurekalert.org/news-releases/980410

[2] Son et al., (2023). Chemical Knockdown of Phosphorylated p38 Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) as a Novel Approach for the Treatment of Alzheimer′s Disease. ACS Cent. Sci., https://doi.org/10.1021/acscentsci.2c01369

[3] Targeted protein degradation improves cognition and reduces Alzheimer's brain pathology in mouse models. Retrieved March 3, 2023, from https://www.fiercebiotech.com/research/tpd-alzheimers-disease-targeted-protein-degradation-against-modified-p38-protein-improves

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