杨跃进教授:通心络临床应用五大指征,开启急性心肌梗死治疗新时代

急性心肌梗死（AMI）是临床常见的致命性急危重症，威胁患者的生命安全。对于AMI，目前首选“再灌注治疗”方案，即通过支架置入或使用溶栓药物，使闭塞的大血管重新开通，从而使缺血组织获得再灌注。然而，在实际临床中，冠脉开通后仍有约30%~37%的患者存在心肌“无复流”，同时还有部分患者虽然恢复了心肌灌注，但心肌损伤反而加重，即发生了“再灌注损伤”，影响患者的近期和远期预后。因此，心肌无复流及再灌注损伤已成为当今再灌注治疗时代的两大国际难题！

2023年2月25日，在第十九届国际络病学大会上，来自中国医学科学院阜外医院的杨跃进教授汇报了通心络防治AMI心肌无复流/再灌注损伤的研究与临床突破，重点介绍了通心络对心血管内皮和心肌细胞的双重、双向保护及机制，并从分子、细胞、动物及临床水平上系统总结了通心络防治AMI心肌无复流/再灌注损伤的有效性和安全性。医脉通特整理相关内容如下。

保护内皮细胞结构和功能——防治心肌无复流的关键所在

微血管“堵塞”是心肌无复流发生的主要机制，包括微栓子栓塞、微血管内皮细胞和心肌细胞水肿、缺血再灌注损伤、微血管结构完整性破坏、血管痉挛等均可导致心肌无复流，但确切的核心机制尚不清楚。

杨跃进教授介绍，心肌微血管是由内皮细胞外面包裹一层基膜组成，心肌微血管完整是心肌再灌注解剖通道，即使是生理盐水灌流也会产生心肌无复流，故保护内皮细胞结构和功能可能是防治心肌无复流的关键所在。

从基础到临床，通心络在防治AMI方面表现优异

既往研究显示，通心络具有保护血管内皮的作用，有望成为解决上述国际性难题的有力武器。为验证该观点，杨跃进教授团队开展了相关基础研究。结果显示，通心络胶囊能够抗炎症细胞浸润，保护再流区微血管内皮细胞及微血管完整性，降低心肌炎症因子表达，减小心肌无复流和心梗面积。

基于此，杨跃进教授团队参与了中医药领域首个973项目课题“脉络学说构建及其指导血管病变防治基础研究”，提出“通心络可保护微血管内皮结构和功能、减轻心肌无复流、改善心肌灌注、缩小心肌无复流和梗死范围、保护心功能和预后”的研究假说，核心任务为探索通心络的疗效与作用机制。之后，陆续完成7项实验研究和1项多中心临床研究。

机制探索：

通心络保护微血管内皮结构和功能，减少心肌无复流发生

杨跃进教授团队在中华小型猪身上建立AMI/再灌注模型，并进行预给药后测定无复流范围。结果表明，通心络预给药1-3小时，能够缩小心肌无复流范围和梗死面积分别达到80%和32%，并且该效用能够被内皮型一氧化氮合酶（eNOS）抑制剂完全拮抗。研究还证实，通心络可通过激活蛋白激酶A（PKA）通路增加eNOS的磷酸化。该研究结果发表于《美国生理学杂志》，也是中医药迈出国门、走向国际的代表研究之一。

此外，研究发现，通心络可抑制肿瘤坏死因子α（TNF-α）和P-selectin表达，发挥抗炎作用，且能被PKA抑制剂H-89部分消除；可以降低微血管渗透性，减轻组织、细胞和线粒体水肿，抑制水通道蛋白表达，且能够被PKA抑制剂消除。

综上证实，通心络主要作用及机制为：激活PKA通路，增加eNOS磷酸化和活性，提高内皮间连接蛋白表达，进而保护微血管内皮结构和功能、缩小AMI心肌无再灌注面积，减轻心肌出血、炎症、细胞凋亡，缩小梗死面积。

临床验证：

通心络防治心肌无复流作用获临床研究证实

基于前期对通心络机制的探索，杨跃进教授牵头开展了多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的临床研究（ENLEAT试验），以评估AMI患者在急诊PCI术前及术后服用通心络胶囊对心肌无复流的防治效果。

• 研究结果显示，患者行PCI手术24小时后，在常规西药治疗基础上加用通心络胶囊可明显降低ST段抬高幅度（P =0.0016），加速ST段回落速度（P =0.0021），降低心电图无复流发生率达36.6%（34.26% vs. 54.05%，P =0.0031）；改善心肌血流灌注，缩小心肌梗死面积；减少节段性室壁运动异常，改善再灌注后的心功能（P＜0.01）。

该研究从临床循证的角度证明了通心络胶囊能够促进心肌再灌注，降低心肌无复流的发生率，缩小无复流和梗死的面积，改善左心室收缩功能，且安全性可控。

进一步探寻：

通心络具有对内皮细胞和心肌细胞的双重、双向保护作用

为探索通心络作用机制的直接证据，杨跃进教授团队开展了进一步的基础研究。研究结果显示，通心络能够抑制心脏微血管内皮细胞（CMEC）凋亡，减少凋亡相关蛋白的表达，且这种作用能够被MEK/ERK通路抑制剂消除。这表明通心络可以通过激活MEK/ERK通路，促进自噬、减少凋亡，对CMEC具有直接保护作用。

课题组开展的蛋白组学研究发现，通心络能够保护24种心肌微血管内皮细胞所靶向的细胞因子，最为主要的4种分别是粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、神经调节蛋白（NRG-β1）、血管生成素样蛋白4（ANGPTL-4）、血管内皮生长因子（VEGF）。这4种细胞因子中，既往对ANGPTL-4的研究较少，因此杨跃进教授团队对该因子开展了进一步的研究。结果显示，通心络可激活PPARα/Angpl 4通路，保护心肌微血管屏障功能。

课题组另一项对冠脉永久性结扎的研究同样表明：通心络通过激活AMPK/mTOR通路，促进血管新生，抗心肌凋亡及促心肌自噬从而能增强心脏功能，缩小心梗面积。

为探索通心络是否可直接保护心肌细胞，杨跃进教授团队同步开展的相关基础研究结果发现，通心络通过激活miR-128-3P/ p70s6k1信号通路，直接保护缺血再灌注损伤的心肌细胞。与此同时，课题组还发现，通心络预处理的心肌细胞，能够通过外泌体水平转移linc-ROR，从而激活CMECs中的p70s6k1/eNOS信号通路，说明通心络直接保护心肌细胞的作用是通过释放外泌体实现的。

此外，杨跃进教授团队开展了进一步的细胞和动物研究，首次发现，心肌细胞能够对话（crosstalk）内皮细胞，是强化保护心肌细胞的机制。同时该研究再度证实了通心络激活p70s6k1/eNOS信号通路在心肌缺血再灌注(I/R)模型心肌保护中的作用，揭示了linc-ROR/p70s6k1/eNOS通路是I/R心肌强化保护的核心机制。

也就是说，通心络可以通过保护心肌细胞来保护血管内皮细胞，得到保护的内皮细胞也会反过来保护心肌细胞。杨跃进教授生动地将微血管内皮细胞和心肌细胞相互保护的关系比喻为“军爱民，民拥军”，也进一步证实，通心络具有对内皮细胞和心肌细胞的双重、双向保护作用。

创新方案：

“心三联”方案破解心梗治疗国际医学难题

AMI已进入再灌注治疗时代，随着国家对医疗资源下沉的推动，目前再灌注治疗已普及至县级。尽管如此，临床工作中依旧有部分病患死亡的案例。为了进一步探索急性心肌梗死患者的死因，杨跃进教授团队首先分析了2010年北京市注册资料，结果显示AMI再灌注治疗后患者死亡的主要原因是病情危重（67.3%）、PCI治疗相关并发症及合并症等。其中，占比高达28.1%的机械并发症，包括心脏破裂、乳头肌断裂等，是重要的致死因素。

目前，全球范围内都没有针对机械并发症的相关治疗推荐。为解决这一国际难题，综合常规方案及通心络胶囊在改善微循环方面的独特优势。杨跃进教授团队创新性地提出了“通心络胶囊+负荷他汀+尼可地尔”的“心三联”方案。

为探索“心三联”方案的有效性和安全性，杨跃进教授团队首先对中国医学科学院阜外医院连续两年临床资料进行分析。数据显示，2015年心内科重症监护室（CCU）共收治AMI患者959例，死亡17例（心脏破裂8例，占比47%）。在使用“心三联”方案后，2016年CCU收治AMI患者1010例，死亡15例，心脏破裂3例（占比20%），且均为发病12小时内的患者，入院前就已发生心脏破裂。

为进一步探索“心三联”方案作用的机制，杨跃进教授团队开展了动物实验。初步研究发现，三种药物可协同抑制巨噬细胞TRAF6/P65/CEBP/β通路减少MMP9表达和其介导的心肌成纤维细胞铁依赖性死亡，从而抑制心肌梗死后心脏破裂，降低心梗死亡率。

杨跃进教授指出，通心络胶囊能够减少心肌无复流，保护微血管结构和功能完整性，防治AMI心肌无复流及心肌出血，预防AMI患者的心脏破裂。“心三联”方案破解了困扰医学界多年的两大国际难题，对降低心梗患者的再住院率和死亡率均具有重大意义。

重磅研究：

通心络CTS-AMI研究，荣登AHA 2022年会高影响力重磅研究之一

2022年11月，通心络携最新研究“中国通心络治疗急性心肌梗死心肌保护作用研究（CTS-AMI）”荣登AHA 2022的Late-Breaking Science（LBS）专场，杨跃进教授代表研究组在线上汇报了CTS-AMI临床研究结果。结果显示，在指南指导的治疗基础上，加用通心络胶囊可显著改善ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的近期和长期临床结局，尤其在降低心源性死亡和严重并发症方面疗效显著，且无大出血等严重不良反应。

作为AHA 2022年会上高影响力的重磅研究之一，此次CTS-AMI研究结果的发布，为通心络治疗STEMI患者提供了充分的循证支持，开启了急性心肌梗死治疗的新时代。

结语

通过多年临床实践和循证研究数据，杨跃进教授总结出通心络胶囊在临床应用的五大指征：

• 所有AMI（STEMI）患者：有指征；
• 所有AMI并发了心肌无复流（上抬ST段回落不良）的患者：必须使用！
• 所有AMI晚期PCI或溶栓成功者：有望预防心脏破裂！
• 所有AMI未行冠脉再通治疗者：可望预防其并发症和心脏破裂！
• AMI病情越重越该应用：可能救命！

专家简介

杨跃进 教授

• 中国医学科学院阜外医院心内科教授
• 主任医师、博士研究生导师
• 国家心血管病中心副主任
• 中国医师协会介入分会副会长
• 中国老年医学学会心血管病分会会长
• 海峡两岸医药卫生交流协会心血管病专业委员会主任委员
• 北京市心血管介入质控中心主任