四川大学王云兵教授团队 Adv. Mater.：级联响应纳米颗粒用于动脉粥样硬化靶向光声诊断和多功能治疗

动脉粥样硬化是由血管内皮损伤、局部脂质代谢紊乱和进行性炎症引起的，因其有引起缺血性心脏病、中风等严重心血管疾病的危险而受到广泛关注。由于病变早期没有明显症状，往往难以及时发现和治疗。到目前为止，尽管越来越多的证据表明治疗纳米平台在早期动脉粥样硬化的诊断和预防方面具有独特的优势，但仍然没有一个可行的解决方案来解决药物功能单一、缺乏靶点富集和诊断准确性差的挑战。因此，构建能够准确诊断和有效治疗早期易损动脉粥样硬化斑块的新型纳米平台对于降低心血管疾病的风险具有重要意义。

基于此，四川大学王云兵教授团队制备了一类新型π共轭聚合物(PMeTPP-MBT)，用作光声造影剂。并进一步地设计了一种基于虾青素和SS-31肽的新型治疗复合物(PA/ASePSD)，用于早期动脉粥样硬化的精确光声诊断和智能响应药物释放。葡聚糖对受损内皮细胞上过表达的VCAM-1和CD-44的特异性高亲和力被用来赋予PA/ASePSD纳米颗粒对动脉粥样硬化病变的积极靶向性。使用ROS敏感的二硒修饰的虾青素构建疏水核心，并将SS-31肽通过pH敏感的席夫碱桥接到亲水段末端。ROS在斑块酸性微环境中过表达，靶向动脉粥样硬化病变后，引发PA/ASePSD纳米颗粒级联反应，释放虾青素和SS-31肽，从而实现上调ATP结合盒转运蛋白A1/G1(ABCA1/G1)，抑制CD36和凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1 (LOX-1)等清道夫受体，靶向恢复线粒体功能和抗炎的多通道联合治疗。另一方面，体内光声诊断图像也显示PA/ASePSD具有准确的斑块识别功能。

图1. 具备级联靶向功能并负载光声造影剂的双响应纳米平台用于动脉粥样硬化光声诊断和多通道联合治疗示意图。

图2. 两亲性聚合物ASePS (A)和光声显像剂(PMeTPP-MBT)的化学结构(B)。C) PA/ASePS和PA/ASePSD的粒径分布。D)在pH为5.8的环境中，加入1 mM H2O2后PA/ASePSD在不同时间点粒径的变化。E)通过透射电镜观察纳米颗粒对不同介质反应4 h后的形貌变化。F) PA/ASePSD在pH 5.8和1 mM H2O2条件下虾青素的累积释放行为。G) PA/ASePSD纳米颗粒在不同波长下的体外光声光谱。低密度聚乙烯(LDPE)小管中不同浓度PA/ASePSD纳米颗粒溶液的光声成像图像(H)和强度定量(I)。

图3. A) SS-31肽与虾青素的协同治疗机制。用Cy5.5标记的PA/ASePSD孵育不同时间后RAW 264.7和泡沫细胞的共聚焦图像(B)和平均荧光强度(MFI)统计数据(C)。RAW 264.7和泡沫细胞分别与Cy5.5标记的PA/ASePS和PA/ASePSD孵育8小时的共焦图像(D)和Pearson系数(E, F)。RAW 264.7细胞在不同处理下JC-1染色的CLSM图像(G)和定量分析(H)。I)不同处理后RAW 264.7细胞内ATP含量。

图4. 纳米平台在主动脉中积累不同时间的体外荧光图像(A)和定量数据(B)。C) PA/ASePSD的动脉粥样硬化斑块光声成像示意图。不同部位斑块的横截面光声照片(D)和光声强度定量(E)。F)不同部位斑块的横切面和侧面照片以及部分放大图。

图5. A) ApoE-/-小鼠体内动脉粥样硬化模型构建及治疗方案。不同处理后主动脉壁的ORO染色照片(B)和定量统计(C)。D)主动脉切片经ORO、H&E、α-SMA抗体、Masson、CD68抗体和MMP-9抗体染色后的免疫组化图像。

综上，本课题设计了一种具有靶向性光声成像和斑块微环境响应功能的纳米平台，为动脉粥样硬化的精准诊断和靶向治疗提供了新的策略。相关工作以题为“Duplex Responsive Nanoplatform with Cascade Targeting for Atherosclerosis Photoacoustic Diagnosis and Multichannel Combination Therapy”的文章发表于Advanced Materials上，文章第一作者为四川大学生物医学工程学院徐鸿博士,国家生物医学材料工程技术研究中心和四川大学生物医学工程学院王云兵教授和李高参副研究员为论文通讯作者。

作者简介

王云兵，国家生物医学材料工程技术研究中心主任、四川大学生物医学工程学院院长，国家有突出贡献中青年专家、国际生物材料科学与工程学会联合会Fellow，中国生物材料学会副理事长和法人代表、科技部生物材料国际交流合作基地主任、教育部组织再生性生物材料科学与工程创新引智基地主任等。主要从事心脑血管疾病等治疗的新型生物医用材料和微创介入医疗器械的基础研究与产品应用开发。主持开发了一系列国内、国际首创的心血管医疗器械产品并实现大规模临床应用。在此基础上，已申报国内、国际专利500多项，在已在Advanced Materials、Science和Nature子刊等国际知名期刊发表论文200多篇。获教育部技术发明一等奖（2020）、四川省科技进步一等奖（2022）和中国侨界贡献一等奖（2020）等奖项，研究成果被 Nature、麻省理工科技评论、英国经济学人等专题报道。

李高参，副研究员，博士生导师，长期从事心脏瓣膜和心血管疾病诊疗等研发工作，分别作为课题负责人和项目负责人承担“十三五”国家重点研发计划，四川省重大科技专项以及国家自然科学基金等国家及省部级科研项目8项。近年来，以第一作者或通讯作者在国际刊物共发表论文30余篇，申请国家发明专利20余项。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202300439

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