4种改善心衰预后的新兴药物！别说你不清楚

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涨知识时刻

最近《心血管病探索》（Cardiology Discovery）上新发表的一篇论文[1]回顾总结了目前4类可改善心衰患者预后新兴药物的研究进展，是哪4类药物呢？让我们一起来深入了解下。

图1 http://dx.doi.org/10.1097/CD9.0000000000000060

Omecamtiv Mecarbil

Omecamtiv Mecarbil（OM）是一种新型正性肌力药物，也是一种选择性心肌肌球蛋白激动剂。目前常用的正性肌力药物包括米力农、多巴酚丁胺、左西孟旦等，这些药物是治疗心脏泵功能严重下降或心源性休克等急性心衰患者的重要手段，但长期使用会导致不良反应。

OM与既往正性肌力药物相比，可增加心肌收缩力而不影响心肌细胞钙稳态，不增加心肌耗氧量，增加收缩期射血时间[2]。

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研究进展

2020年发表的III期GALACTIC-HF研究[3]结果表明，OM与安慰剂组相比，OM治疗组的主要复合终点事件（心血管死亡、因心力衰竭住院或紧急就诊）下降8%；且被归类为重度HF（定义为NYHA III至IV级，L VEF≤30%，在过去6个月内因HF住院）的患者比非重度HF的患者从OM治疗中获益更多。

2021年GALACTIC-HF研究的二次分析结果[4]表明，OM可能降低HFrEF患者发生致命性或非致命性卒中的风险。

2022年的METEORIC-HF研究[5]表示，OM并不能提高射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的运动能力，也许是因为20周干预时间较短，不足以改善心力衰竭患者的活动耐力。

总体而言，OM是首个可以改善HFrEF患者临床预后的正性肌力药物，这对于心力衰竭患者多靶点综合治疗的开展具有重大意义。

可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）

刺激剂

维立西呱（Vericiguat）是一种sGC刺激剂，鸟苷酸环化酶（GMP）途径是心血管功能的重要调节因子，Vericiguat可通过不依赖于一氧化氮（NO）的结合位点直接刺激可溶性鸟苷环化酶来增强GMP途径；此外，它通过稳定NO与结合位点的结合，使可溶性鸟苷酸环化酶对内源性NO敏感。

研究进展

VICTORIAⅢ期研究[6]结果显示随机接受Vericiguat治疗的患者的心血管死亡或心力衰竭住院率相较于服用安慰剂的患者显著降低，vericiguat组与安慰剂组患者出现（严重或不严重）不良事件发生率相似，对电解质和肾功能无不良影响。但需注意的是NT-proBNP＞5314 pg/mL这一亚组患者中，Vericiguat不会降低主要终点。

VICTORIA是第一个聚焦在心衰恶化患者的III期研究，该研究的结果展现了Vericiguat在未来心衰治疗中的前景。

指南推荐

《2021年ESC急慢性心衰诊断与治疗指南》[7]提供了IIb类建议，推荐维立西呱用于NYHA II-IV的患者在ACEI（或ARNI）、β受体阻滞剂和MRA治疗基础上发生心衰加重，以降低心血管死亡或心衰住院风险。

《2022 ACC/AHA/HFSA心力衰竭管理指南》[8]推荐维立西呱用于已经使用了指南指导药物治疗（GDMT）的高风险HFrEF以及心衰加重患者，以降低心衰住院和心血管死亡（IIb类）。

《慢性心力衰竭加重患者的综合管理中国专家共识2022》[9]推荐，维立西呱用于治疗NYHA II-IV、LVEF＜45%慢性心衰患者在发生心力衰竭住院或静脉利尿剂治疗后，以降低心血管死亡和心衰住院风险。

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂

（SGLT-2抑制剂）

SGLT-2抑制剂顾名思义主要发挥降血糖作用，HF患者通常同时患有糖尿病，在过去，专注于血糖控制的疗法要么对心血管结果产生中性影响，要么与危害相关。

研究进展

而在评估T2D患者SGLT-2抑制剂的试验中发现SGLT-2抑制剂对心血管和肾脏结局有显著的益处，这导致了后续一系列的研究如EMPORER-Reduced[10,11]、EMPORORP-reserved[12]、DAPA-HF[13]、SOLOIST-WHF[14]等，这些研究探讨了无论是否患有T2D，这些药物也能改善HF患者的预后。

基于以上研究，SGLT-2抑制剂正式成为心力衰竭药物治疗的一线用药，地位等同于传统的金三角。目前临床较常用的SGLT-2抑制剂有达格列净和恩格列净。

指南推荐：

《2022 ACC/AHA/HFSA心力衰竭管理指南》[8]指出：对于有症状的HFrEF患者均推荐应用SGLT-2抑制剂，无论是否合并糖尿病；对于HFmrEF与HEpEF的药物治疗，新指南也对SGLT-2抑制剂做出了优先于其他各类药物的推荐（2a级推荐）。

血管紧张素受体-

脑啡肽酶抑制剂（ARNI）

ARNI具有ARB和脑啡肽酶抑制剂的双重作用，可通过同时抑制血管紧张素Ⅱ受体和脑啡肽酶，起到利钠利尿、舒张血管以及预防和逆转心脏重塑的作用。

研究进展

PARADIGM-HF[15]、PIONER-HF[16]、PROVE-HF[17]研究结果显示与传统的心衰药物ACEI相比，ARNI可以进一步降低HFrEF患者的心血管死亡和心衰住院风险，并改善症状。无论是否使用过血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂（ACEI/ARB），ADHF患者早期应用ARNI能够大大减少住院率，改善死亡率，并能显著改善多项心室重构指标。

但以上3项研究均在HFrEF患者中进行，为了确定沙库比利/缬沙坦对HFpEF患者的疗效，开展了PARAGON-HF研究，该研究结果沙库巴曲缬沙坦可使HFpEF（LVEF）≥45%的患者的主要终点事件，即总体心衰住院和心血管死亡最适度下降，但差异无统计学意义，并且在女性和LVEF较低的患者中获益更大。

上述研究结果现开始影响HFmrEF和HFpEF患者的指南建议。

《2021年ESC急慢性心衰诊断与治疗指南》[7]建议

• 
  

  对于所有HFrEF患者，沙库巴曲缬沙坦可替代ACEI，以降低心衰住院和死亡风险（Ⅰ级推荐，B类证据）。

• 
  

  对于之前未使用过ACEI的HFrEF患者，可直接起始沙库巴曲缬沙坦治疗（Ⅱ级推荐，B类证据）。

• 对于HFmrEF患者（NYHAⅡ～Ⅳ级），可考虑应用沙库巴曲缬沙坦治疗，以降低心衰住院和死亡风险（Ⅱb级推荐，C类证据）。

《2022 ACC/AHA/HFSA心力衰竭管理指南》[8]建议：

对于HFrEF，推荐在“金三角”基础上，新增SGLT2i变为“新四联”，恩格列净和达格列净是一线用药，以ARNI作为首选药物（1类推荐，A级证据），即推荐优先选用ARNI，不能耐受者改用ACEI，不耐受ACEI的患者再改为ARB。

总结

慢性心力衰竭的药物治疗在过去几年取得了长足的发展，SGLT-2抑制剂、维利西呱、OM等新药的出现为改善HF患者的预后提供了新的机会，极大优化了HFrEF患者的治疗选择，更打破了HFpEF患者无药可用的局面。

这表明，随着针对HF人群中更普遍途径的其他药物变得可用，未来需要改变对HF患者进行分类的传统方法。同时还需进一步探究心力衰竭的发病机制，为新药研发提供理论依据，使更多的患者从中受益。

参考文献：

[1]Greenberg,Barry H.*,.Emerging Treatment Approaches to Improve Outcomes in Patients with Heart Failure.Cardiology Discovery 2(4):p 231-240,December 2022.|DOI:10.1097/CD9.0000000000000060.

[2]Planelles-Herrero VJ,Hartman JJ,Robert-Paganin J,et al.Mechanistic and structural basis for activation of cardiac myosinforce production by omecamtiv mecarbil［J］.Nat Commun,2017,8(1):190.DOI:10.1038/s41467-017-00176-5.

[3]TeerlinkJR,Diaz R,Felker GM,et al.Cardiac Myosin Activation with OmecamtivMecarbilin Systolic Heart Failure.N Engl J Med.November 13,2020.

[4]Teerlink JR,Diaz R,Felker GM,McMurrayJJV,Metra M,Solomon SD,Biering-Sørensen T,Böhm M,Bonderman D,Fang JC,Lanfear DE,Lund M,Momomura S-i,O'Meara E,Ponikowski P,Spinar J,Flores-Arredondo JH,Claggett BL,Heitner SB,Kupfer S,Abbasi SA,Malik FI,onbehalf of the GALACTIC-HF Investigators,Effect of Ejection Fraction onClinical Outcomes in Patients treated with Omecamtiv Mecarbil in GALACTIC-HF,Journal of the American College of Cardiology(2021),doi:https://doi.org/10.1016/j.jacc.2021.04.065.

[5]Lewis,G.D.,et al.,Developments in Exercise Capacity Assessment in Heart Failure Clinical Trials and the Rationale for the Design of METEORIC-HF.Circ Heart Fail,2022:p.Circheartfailure121008970.

[6]Butler J,et al.Comparing the Benefit Of Novel Therapies Across Clinical Trials:Insights from the VICTORIA Trial.Circulation.2020 Mar 28.

[7]Theresa A McDonagh,Marco Metra,Marianna Adamo,et al.2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure:Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology(ESC)With the special contribution of the Heart Failure Association(HFA)of the ESC.European Heart Journal,ehab368,27 August 2021.

[8]2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure:Executive Summary.A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association.J Am Coll Cardiol.2022-4-1.

[9]中国老年医学学会心电及心功能分会,中国医师协会心血管内科分会,中国心衰中心联盟专家委员会.慢性心力衰竭加重患者的综合管理中国专家共识2022.慢性心力衰竭加重患者的综合管理中国专家共识2022.中国循环杂志.2022.37(3):215-225.

[10]Packer M,Butler J,Filippatos GS,et al.Evaluation of the effect of sodium-glucose co-transporter 2 inhibition with empagliflozin on morbid-ity and mortality of patients with chronic heart failure and a reduced ejection fraction:rationale for and design of the EMPEROR-Reduced trial.Eur J Heart Fail 2019;21(10):1270–1278.doi:10.1002/ejhf.1536.

[11]Packer M,Anker SD,Butler J,et al.Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure.N Engl J Med 2020;383(15):1413–1424.doi:10.1056/NEJMoa2022190.

[12]Anker SD,Butler J,Filippatos GS,et al.Evaluation of the effects of sodi-um-glucose co-transporter 2 inhibition with empagliflozin on morbid-ity and mortality in patients with chronic heart failure and a preserved ejection fraction:rationale for and design of the EMPEROR-Preserved trial.Eur J Heart Fail 2019;21(10):1279–1287.doi:10.1002/ejhf.1596.

[13]McMurray J,DeMets DL,Inzucchi SE,et al.A trial to evaluate the effect of the sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor dapagli-flozin on morbidity and mortality in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction(DAPA-HF).Eur J Heart Fail 2019;21(5):665–675.doi:10.1002/ejhf.1432.

[14]Bhatt DL,Szarek M,Steg PG,et al.Sotagliflozin in patients with diabetes and recent worsening heart failure.N Engl J Med 2021;384(2):117–128.doi:10.1056/nejmoa2030183.

[15]McMurray JJV,Packer M,Desai AS,et al.Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure.N Engl J Med 2014;371:993–1004.

[16]Velazquez EJ,Morrow DA,DeVore AD,et al.Angiotensin-neprilysin inhibition in acute decompensated heart failure.N Engl J Med 2019;380(6):539–548.doi:10.1056/NEJMoa1812851.

[17]Januzzi JL,Jr,Prescott MF,Butler J,et al.Association of change in N-terminal pro-B-Type natriuretic peptide following initiation of sacubitril-valsartan treatment with cardiac structure and function in patients with heart failure with reduced ejection fraction.JAMA 2019;322(11):1085–1095.doi:10.1001/jama.2019.12821.

责任编辑：彭建萍

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