魏蕊/洪天配团队发现胰岛β细胞再生新机制

糖尿病是危害人类健康和生命的重大公共卫生问题。胰岛β细胞数量不足和功能障碍是糖尿病发生发展的核心环节之一。英国糖尿病前瞻性研究表明，β细胞功能在糖尿病新诊断时降低约50%，并随着病程延长逐渐下降，因此恢复功能性β细胞总量是改善甚或治愈糖尿病的重要策略。自胰岛素发现一百多年以来，以胰岛素为中心的降糖策略一直是药物研发的重点，包括促进胰岛素分泌或改善胰岛素信号通路。然而目前大部分的降糖药物难以延缓β细胞功能丧失，更不能促进胰岛再生。除分泌胰岛素的β细胞外，胰岛内还包含多种内分泌细胞，包括分泌胰高糖素的α细胞。胰高糖素主要通过与肝脏胰高糖素受体（GCGR）结合，促进糖原分解和糖异生，升高血糖水平【1】。近年来人们逐渐认识到，胰高糖素可与胰岛素共同参与糖尿病发生和发展【2】。阻滞胰高糖素GCGR信号可以作为一种降糖策略。

北京大学第三医院（北医三院）内分泌科魏蕊研究员/洪天配教授研究团队于2019年在Cell子刊iScience首次报道了GCGR 单克隆抗体（mAb）阻滞胰高糖素信号在胰岛β细胞绝对缺乏的1型糖尿病小鼠中不仅改善糖代谢，还可诱导胰岛α细胞向β细胞转分化，从而促进β细胞再生【3】。该研究结论被2021年发表于PNAS的研究结果【4】和2022年发表于Cell Reports研究结果【5】所验证。2022年魏蕊/洪天配研究团队又在iScience、Diabetologia（欧洲糖尿病学会官方期刊）及American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism（美国生理学会官方期刊）连续发文报道了GCGR阻滞在β细胞相对缺乏的2型糖尿病小鼠中也可促进β细胞再生，并揭示了再生β细胞的来源【6–8】。然而β细胞再生的机制尚未完全阐明。

2023年2月25日魏蕊/洪天配研究团队在糖尿病专业期刊、美国糖尿病学会官方期刊Diabetes在线发表了题为Glucagon Acting at the GLP-1 Receptor Contributes to β-Cell Regeneration Induced by Glucagon Receptor Antagonism in Diabetic Mice的研究论文。该研究揭示了阻滞胰高糖素GCGR信号促进胰岛β细胞再生的一种新机制，并确定了胰岛α细胞分泌的胰高糖素是潜在的介导因子。

首先，该研究采用两种糖尿病小鼠模型[大剂量链脲佐菌素诱导的1型糖尿病（T1D）小鼠和2型糖尿病（T2D）小鼠模型db/db小鼠]，给予GCGR mAb或对照干预，评估其血糖和激素变化，并行胰腺组织学定量分析。结果显示，GCGR mAb显著改善两种糖尿病小鼠的血糖，上调血浆胰岛素水平并增加胰岛β细胞面积。值得注意的是，GCGR mAb上调循环胰高糖素和GLP-1水平，增加胰腺组织中两种激素的含量，提示胰腺局部生成的胰高糖素和（或）GLP-1可能参与GCGR mAb所致的T1D和T2D小鼠β细胞再生。

胰岛β细胞富含GLP-1受体（GLP-1R），GLP-1通过激活GLP-1R可能参与了β细胞再生；此外在某些情况下胰高糖素除激活GCGR外也可激活GLP-1R[9]，因此胰高糖素—GLP-1R也可能参与β细胞再生。接下来，研究人员首先证实GLP-1R信号是否参与GCGR阻滞诱导的β细胞再生。研究人员利用GLP-1R拮抗剂exendin 9-39、全身性和胰腺特异性Glp1r敲除等方法阻滞GLP-1R信号，结果显示，全身阻滞和胰腺特异性阻滞GLP-1R信号均可削弱甚至消除GCGR mAb的降糖效应和促胰岛素分泌作用。组织学分析显示，GCGR mAb显著增加β细胞面积，升高BrdU胰岛素双阳性细胞比例（代表β细胞增殖）、胰高糖素胰岛素双阳性细胞比例（代表胰岛α细胞向β细胞转分化）和小胰岛β细胞数量（代表β细胞新生），但在全身阻滞和胰腺特异性阻滞GLP-1R信号的小鼠中，GCGR mAb的这些促β细胞再生作用均被消除。上述结果提示，全身和胰腺GLP-1R信号介导了GCGR阻滞所致的T1D和T2D小鼠β细胞再生（包括β细胞增殖、α细胞向β细胞转分化及β细胞新生三种再生途径）。

再次，为探究胰高糖素GLP-1R信号是否参与GCGR阻滞诱导的β细胞再生，该研究采用了一种特异性胰高糖素中和抗体。胰高糖素中和抗体可特异性识别胰高糖素，阻止其与受体结合。当GCGR被GCGR mAb阻滞时，胰高糖素中和抗体可阻止胰高糖素与GLP-1R结合。该研究证明，利用胰高糖素中和抗体阻滞胰高糖素GLP-1R信号对GCGR mAb的降糖作用并无显著影响，但削弱了GCGR mAb上调血浆胰岛素水平和增加β细胞面积的作用。上述结果提示，胰高糖素GLP-1R信号介导了GCGR阻滞所致的T1D小鼠β细胞再生。

最后，该研究分离正常小鼠和db/db小鼠原代胰岛进行体外干预实验，发现GCGR mAb干预显著增加了原代胰岛培养上清中胰高糖素和GLP-1含量，上调了上清胰岛素含量和胰岛β细胞特异性标志物表达，包括Ins1（编码胰岛素1）、Pcsk1（编码激素原剪切酶1/3，负责剪切生成成熟的胰岛素）、Slc2a2（编码葡萄糖转运子2，负责转运葡萄糖）、Nkx6-1（编码NK6同源框蛋白1，维持β细胞功能的关键转录因子）和Ucn3（编码尿皮质素3，成熟β细胞标志物）。利用exendin 9-39、Glp1r敲除等手段阻滞GLP-1R信号，或应用胰高糖素中和抗体阻滞胰高糖素GLP-1R信号都可削弱甚至消除GCGR mAb上调胰岛素分泌和β细胞特异性标志物表达的作用。上述结果提示胰高糖素GLP-1R信号不仅参与GCGR阻滞诱导的糖尿病小鼠β细胞再生，还介导GCGR阻滞所致的离体胰岛中β细胞功能和表型改善。

胰岛αβ细胞间对话在GCGR阻滞所致的β细胞再生中的作用模式图

该研究主要发现了胰高糖素通过GLP-1R诱导胰岛β细胞再生，将GCGR阻滞的副作用（高胰高糖素血症）转化为促进β细胞再生的有益作用。这些发现揭示了胰岛α细胞与β细胞对话在调控β细胞数量和功能中的重要作用，为进一步研发促进β细胞再生的治疗策略提供新的视角。

北京大学第三医院内分泌科博士生魏天娇和博士后崔肖娜为共同第一作者，北京大学第三医院内分泌科魏蕊研究员和洪天配教授为共同通讯作者。

本研究团队长期致力于胰岛再生和胰岛β细胞功能调控研究。魏蕊研究员和洪天配教授两人均长年招聘博士后，欢迎青年俊才加盟。

简历投递（有意者请将个人简历等材料发至）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt

https://diabetesjournals.org/diabetes/article/doi/10.2337/db22-0784/

制版人：十一