JAMA：影响女性近10年！这个关键年龄段出现2类典型症状更要多注意

▎药明康德内容团队编辑

围绝经期，俗称“更年期”，是女性生命某一阶段的自然经历和过程，90%的女性会在45~56岁时自然绝经。更年期女性由于雌激素水平下降或波动，会出现一系列身体和精神心理症状，如潮热、盗汗、骨质疏松、情绪低落、外阴疼痛等。这一系列症状变化也被称为“绝经综合征”。

近日，《美国医学杂志》（JAMA）发表女性绝经综合征管理综述，总结了绝经综合征常见症状表现、治疗方法和特殊注意事项，并提出相应的策略和建议。

全文亮点

1、治疗更年期血管舒缩障碍症状和泌尿生殖系统症状（GSM）最有效的治疗方式是激素治疗。美国食品和药品管理局（FDA）批准了多种口服和透皮贴雌激素，可单独使用或结合孕激素治疗，经皮雌激素一般不会增加静脉血栓栓塞风险。目前，不同雌孕激素制剂在中风、冠心病或癌症方面的风险和安全性相关信息比较有限。

2、 更年期血管舒缩障碍症状患者不愿接受激素治疗或是存在相关禁忌证，可考虑使用非激素治疗，如帕罗西汀。

3、低剂量阴道雌激素、阴道普拉睾酮和口服奥培米芬有助于缓解症状GSM，但缺乏长期安全性数据，使用药物期间如有阴道出血症状，应及时告知主治医生，以及时排除子宫内膜癌或其他癌症。

更年期2大类症状最常见，5类疾病需鉴别诊断

更年期症状

更年期常见症状包括血管舒缩障碍症状（潮热、盗汗或二者兼有）、泌尿生殖系统症状（GSM，如尿急、排尿困难、外阴瘙痒、反复尿道感染等）。超过50%的女性会频繁出现血管舒缩障碍症状，且有症状的女性中约50%症状会持续7年以上；约45%~77%的女性会出现GSM症状。

受教育程度较低、焦虑水平更高的女性，更容易发生严重血管舒缩障碍症状（研究中定义为过去两周连续6天出现相关症状，相对于过去两周出现0~6天而言）。此外，肥胖女性（体重指数，BMI＞30 kg/m2）出现严重血管舒缩障碍症状的风险是体重健康女性（BMI＜25 kg/m2）的2倍之多，吸烟＞40包-年的女性也比从不吸烟女性高出2倍之多。

更年期诊断与鉴别诊断

更年期诊断通常要结合女性年龄、是否月经不规律和存在血管舒缩障碍症状。考虑到部分围绝经期女性可能会有间歇性排卵，必要时需要做妊娠试验。血清卵泡刺激素和雌二醇水平测量并不适用于更年期诊断，但某些特定情况（如不孕症评估和疑似40岁前绝经）可能需要适用，视具体情况而定。

甲亢、感染（如结核）、恶性肿瘤、嗜铬细胞瘤和类癌综合征等疾病也可能产生类似血管舒缩障碍症状，需要进行鉴别诊断，以及可能需要进一步评估相关症状，如甲亢患者会心悸、震颤；感染和恶性肿瘤患者会发热、咳嗽；嗜铬细胞瘤患者会有发作性头痛、出汗和心动过速；类癌综合征患者会有发作性潮红、腹泻或喘息。

此外，还需要考虑到绝经过渡期的女性容易出现抑郁或抑郁发作的问题，对有抑郁症状的女性应仔细评估，必要时采取相应治疗措施。

更年期治疗措施-缓解血管舒缩障碍症状

不是所有情况都适合激素治疗

激素治疗主要适应证为缓解中重度血管舒缩障碍症状。临床用药前需提前考虑到激素治疗的潜在不良反应影响（如雌孕激素联合治疗，可能增加中风和乳腺癌发病风险），谨慎用药。临床医生需要根据患者的实际需求，最低有效剂量用药，并定期重新评估患者后续是否需要继续用药。

符合用药适应证的女性可使用孕激素或苯卓昔芬联合雌激素治疗，以降低子宫内膜增生和子宫内膜癌风险。此外，还有部分药丸或贴片疗法（如雌激素+巴多昔芬、雌二醇+黄体酮、雌二醇+左炔诺孕酮等）。若女性曾做过子宫切除术，则孕激素治疗无效。尽管部分激素治疗可用于预防骨质疏松症，但美国预防服务工作组（USPSTF）还是建议避免以“预防罹患慢性疾病”作为唯一目的，而对绝经后女性使用激素治疗。

此外，还有部分生物同型激素，指植物、动物或化学合成的激素，其化学结构与人体激素相同。需要注意的是，由于有效性、安全性等尚不明确，应避免使用生物同型激素复方制剂。

激素治疗需多久？

治疗后，患者不再出现血管舒缩障碍症状，可尝试停止激素治疗，观察停止治疗后症状是否有复发，若停药后症状复发，则可能要考虑再次激素治疗。

激素治疗是否安全？

目前，激素治疗安全性的数据支持主要源于妇女健康倡议研究（WHI），该研究包含两项大型随机、安慰剂对照试验，涉及16万多50~79岁绝经后女性，均实用雌激素或雌孕激素联合治疗。

整体而言，口服雌激素（加或不加用醋酸甲羟孕酮）均可能会增加静脉血栓栓塞风险，若加用醋酸甲羟孕酮，还可能会增加罹患乳腺癌的风险。雌激素单独使用或与醋酸甲羟孕酮联用，均不会增加罹患冠心病的风险。口服低剂量雌激素治疗和透皮贴制剂的风险可能较小，但缺少高质量临床循证医学证据。对于低剂量雌激素阴道用药引起雌激素小范围升高现象，目前也不明确具体缘由。

非激素治疗

缓解血管舒缩症状的非激素替代药物有：5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和加巴喷丁等。有临床试验数据支持文拉法辛对缓解血管舒缩症状也有效果，但目前只有低剂量帕罗西汀获得了美国FDA批准。此外，放松疗法、植物雌激素、运动、黑升麻（一种植物）等治疗方式效果并不显著优于安慰剂，且过往临床试验也发现，高达50%的受试者对安慰剂也会有反应。

更年期治疗措施-缓解泌尿生殖系统症状（GSM）

中重度GSM的治疗包含：低剂量阴道雌激素、阴道普拉睾酮和口服奥培米芬。但目前美国FDA批准用于GSM治疗的方法，适应证并不包含降低复发性尿路感染频率。对于同时存在血管舒缩症状和GSM的患者，阴道内制剂效果更优于口服和经皮激素治疗 ，使用全身激素的女性可能还需要额外的阴道治疗以缓解GSM。

安全性方面：奥培米芬是选择性雌激素受体调节剂，用药后最可能出现的不良反应为潮热（约10%）。奥培米芬不得与氟康唑或利福平同用，避免增加不良反应风险或降低奥培米芬的疗效。此外，使用低剂量雌激素阴道用药和奥培米芬会显著增加血清雌二醇浓度，目前尚不清楚这种浓度增加有何种临床意义。此外，现有的美国FDA批准治疗GSM药物相关随机对照研究中，也没有探索过GSM治疗药物是否会增加心血管疾病、静脉血栓栓塞、乳腺癌、子宫内膜癌风险。

FDA关于阴道雌激素用药的黑框警告指出：“在雌激素治疗中加入孕激素已被证明可降低子宫内膜增生风险，而子宫内膜增生可能引起子宫内膜癌”。但需要注意的是，目前涉及子宫内膜增生的随机对照研究中，最长的研究时间为52周，而事实上GSM可能持续更长时间。因此，尚不明确低剂量阴道雌激素、阴道普拉睾酮和奥培米芬对子宫内膜的长期安全性情况，如用药过程中有阴道出血等症状，应及时告知主治医生。

更年期治疗特殊注意事项

对于有血管舒缩症状的更年期女性，可能需要使用复方口服避孕药，来缓解相关症状，同时也可以起到避孕作用。健康女性且无禁忌证的情况下，持续使用复方口服避孕药直到50岁是合理的。

若女性患有心血管疾病或存在相关风险，需要综合评估考量。通常，相比于年龄＞60岁的女性，年轻女性使用雌激素治疗后发生心血管疾病风险更低，绝经10年内的女性心血管疾病发生风险低于老年女性。可使用美国心脏病协会动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）风险评估模型进行预测，若预测未来10年女性心血管疾病风险低于5%，表明患病风险较低，可以考虑口服雌激素或透皮贴雌激素；若风险为5%~10%（存在中度患病风险）或＞10%（高危人群），需要考虑非雌激素治疗。

考虑到家族史、雌激素加用醋酸甲羟孕酮为独立乳腺癌风险因素，不建议有乳腺癌病史的女性使用全身激素治疗。不过未使用过芳香酶抑制剂的乳腺癌女性，可使用低剂量的阴道雌激素用药。

“特殊”的更年期

过早自然绝经

部分女性因为缺乏雌激素，可能会出现无合并症过早自然绝经（即40岁前绝经）或早期自然绝经（即40~45岁绝经），这可能会引起不良后果，如骨质疏松症、心血管疾病、神经系统疾病、早期死亡等风险增加。根据现有的专家意见和临床实践：1）激素治疗可能适用于无特定合并症或禁忌证的女性，治疗应持续到自然绝经的平均年龄。2）过早患有雌激素缺乏症，以及有乳腺癌、卵巢癌或其他雌激素依赖性癌症病史的女性，应避免激素治疗，可考虑非激素治疗。

因药物或手术导致的绝经

某些女性因药物或接受双侧卵巢切除术造成绝经，她们体内的雌激素、孕激素和睾酮浓度下降速度更快，也因此会引起更为严重和频繁的血管舒缩症状，以及增加心血管疾病、代谢综合征、睡眠障碍、认知功能障碍、痴呆等风险。因此，这部分女性除非存在明确禁忌证，否则均建议激素治疗至少持续到自然绝经期平均年龄（通常为51.4±3.3 岁）。但如果患有乳腺癌、雌激素敏感性肿瘤病史、未确诊的阴道出血、子宫内膜增生或雌激素治疗的绝对禁忌证，均需避免激素治疗。

小结

总之，约50%~75%的更年期女性会出现血管舒缩症状和GSM症状，而激素疗法是改善症状的一线治疗方式，但非激素药物治疗也可能有效，如帕罗西汀和文拉法辛。

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参考资料

[1] Crandall CJ, Mehta JM, Manson JE. Management of Menopausal Symptoms: A Review. JAMA. 2023 Feb 7;329(5):405-420. doi: 10.1001/jama.2022.24140. PMID: 36749328.

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