强者入局30亿市场，恒瑞智赛（多柔比星脂质体）顺利过评上市

近日，恒瑞医药与智达药业合作的智赛（盐酸多柔比星脂质体注射液）通过药品一致性评价，正式获批上市，这将为临床医生和患者带来新的选择。

多柔比星为蒽环类抗肿瘤药物，因其抗瘤谱广，对乏氧细胞有效，在肿瘤治疗中占有非常重要的地位。多柔比星脂质体是一种特殊剂型，具有良好的增溶性和潜在的缓释和靶向特性，可发挥独特的释药机制，深受研发者青睐。

智赛完全参考FDA公布的该产品仿制指南《Draft Guidance on Doxorubicin Hydrochloride》最新版（sept 2018）中的要求开展研制工作，已经实现自研产品与参比制剂组分相同、各组分含量相同、关键质量参数相同、多种条件下释放相同和动物体内血药浓度相同。在生产工艺方面，使用高品质原辅料，原料及关键辅料均为进口，内控标准结合各国法定标准及实际生产工艺严格制定，来源、各组分比例、分子量及分布均与参比制剂一致。采用自动化顶尖生产工艺，为多柔比星脂质体生产量身定制产线，独家设计，高度自动化模块管理，高效制备目标粒径脂质体，耗时短，粒径分布均一，产品制程成熟，周期短批量大，可实现1000支到20000支线性放大。另外，其在脂膜层数及药物沉淀形态，粒径及PDI控制方面均达到标准，药代动力学指标与参比制剂高度一致，显示达到体内生物等效。

图1 药代动力学指标：自研产品vs参比制剂

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蒽环类药物简介

蒽环类药物，是一种芳香多聚酮类化合物，因其强大的抗肿瘤活性，较同类抗生素高出数倍的成药性而备受关注。1957年，蒽环类化合物中第一个抗癌药物柔红霉素被开发并应用于临床，其主要用于治疗急性白血病、红白血病、慢性粒细胞性白血病和恶性淋巴瘤等¹。1968年，抗癌药物多柔比星进入临床试验，除适用于血液肿瘤外，对乳腺癌、甲状腺癌、软组织瘤、消化道癌和肝癌等也有一定疗效²。之后，随着研究的不断进展，阿克拉霉素、表柔比星、吡柔比星、伊达比星以及多柔比星脂质体等的相继问世，获得广泛应用³。迄今为止，蒽环类抗生素在临床上已经应用了60余年，仍然是一类有效且广泛应用的化疗药物。

图2 蒽环类药物的发展史

在临床实践中，蒽环类药物单药或联合治疗已经成为血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤的重要治疗手段。然而，蒽环类药物带来的耐药性、心脏毒性、骨髓抑制以及消化系统等不良反应，限制了其在临床上的广泛和长期使用。为了克服各种不良反应，多年来各国医药工作者致力于改造已有抗癌药物自身的结构、采用新的药物传递系统或与一些能够干扰毒性产生机制的物质相结合，以期实现药物的靶向传递，提高患者对药物的耐受性，扩大现有药物的临床应用范围。

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多柔比星脂质体的优势

随着纳米分子医学和分子生物学技术的突飞猛进，脂质体已成为目前研究比较广泛、极具发展前途的一种微粒类靶向制剂载体，其是一种由排列有序的脂质双分子组成的多层微囊，具有类似生物膜双分子层的近晶型液晶结构。自20世纪60年代Rahman等首先将脂质体作为药物载体应用后，至今各国学者在这一领域已经进行了大量的基础研究⁴。盐酸多柔比星脂质体注射液作为脂质体类药物之一，于1995年11月首次获批上市，2002年获得我国进口批准。聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD）是将盐酸多柔比星包封于甲氧基聚乙二醇的脂质体中制成，平均颗粒直径约100nm，主要有效成分是多柔比星⁵。由于药物活性成分多柔比星的体内行为受处方和工艺的影响较大，可能会进一步影响生物等效性试验，因此仿制药研发难度较大。在此之前，国内仅有三家企业的盐酸多柔比星脂质体注射液获批上市，其中两家企业通过药品一致性评价，目前，恒瑞为国内第三家通过药品一致性评价的企业。作为国内外企业仿制开发的热点品种之一，根据DataM Intelligence Analysis 2022年的报告显示，在2022-2029预测期内，全球多柔比星脂质体市场将以6.2%的复合年均增长率增长，其中亚太地区预期增长最快⁶。

图3 多柔比星脂质体的结构⁵

与常规多柔比星相比，多柔比星脂质体在人体内的血浆药代动力学显著不同⁷，在10~60mg·m⁻²的剂量范围内，多柔比星脂质体显示出非线性的药代动力学行为。常规的多柔比星盐酸盐显示出广泛的组织分布和快速清除，相比之下，多柔比星脂质体主要分布于血液中，而多柔比星从血液中的清除取决于脂质体载体，在脂质体渗出并进入组织腔室后，多柔比星才开始起效。在等剂量下，多柔比星脂质体的血浆浓度和药时曲线下面积值，主要代表多柔比星脂质体的多柔比星盐酸盐显著高于常规多柔比星盐酸盐的血浆浓度和药时曲线下面积值。

图4 多柔比星脂质体的优势

多柔比星脂质体通过将有效药物成分以包裹的形式负载于脂质纳米结构中，增加了药物的溶解度和稳定性，且脂质结构在体内可降解，安全性较高。由于多柔比星脂质体的粒径较小，其合理的粒径大小能够减少甚至防止药物向正常组织的渗入，有效降低对正常组织的毒副作用⁵。一项与多柔比星头对头随机对照治疗一线转移性乳腺癌的III期临床研究（n=509）结果显示，多柔比星脂质体不良反应发生率远低于多柔比星⁸。通过多柔比星脂质体与其他蒽环类药物、其他化疗药物安全性Meta分析，再次表明多柔比星脂质体在心脏和血液学方面的安全性良好⁹，这为多柔比星脂质体在广阔市场中的应用奠定了坚实基础。

图5 多柔比星脂质体在正常细胞及肿瘤细胞中的分布情况⁵

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多柔比星脂质体在临床中的应用

目前，盐酸多柔比星脂质体注射液被批准用于低CD4（<200 CD4淋巴细胞/mm³）及有广泛皮肤粘膜内脏疾病的与艾滋病相关的卡波氏肉瘤（AIDS-KS）病人，本品可用作一线全身化疗药物, 或者用作治疗病情有进展的AIDS-KS病人的二线化疗药物, 也可用于不能耐受下述两种以上药物联合化疗的病人：长春新碱、博莱霉素和多柔比星（或其他蒽环类抗生素）。在卵巢癌一线治疗中，一项开放标签的临床研究数据结果显示，多柔比星脂质体联合卡铂一线治疗卵巢癌，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）与紫杉醇联合卡铂相当，且多柔比星脂质体联合卡铂安全性可控¹⁰。在铂敏感复发卵巢癌治疗中，一项国际多中心、开放标签、非劣效III期临床研究分析表明，多柔比星脂质体联合卡铂可显著提高铂敏感复发卵巢癌患者的PFS，降低多种不良反应发生率¹¹。在铂耐药/难治复发卵巢癌治疗中，一项开放标签、随机对照III期临床研究结果显示，铂耐药复发卵巢癌患者在接受多柔比星脂质体等化疗基础上联用贝伐珠单抗后PFS显著延长¹²。

在转移性乳腺癌治疗中，一项开放标签、多中心、随机对照III期临床研究显示，与表柔比星联合环磷酰胺相比，多柔比星脂质体联合环磷酰胺一线治疗转移性乳腺癌的中位至疾病进展时间（mTTP）更长¹³。另外，在随机对照试验（RCT）的Meta分析中，结果显示，与蒽环类药物传统制剂或安慰剂相比，多柔比星脂质体在延长PFS方面具有显著优势⁹。

在多发性骨髓瘤治疗中，一项国际多中心、开放标签、III期临床研究结果表明，多柔比星脂质体联合硼替佐米治疗多发性骨髓瘤，对比硼替佐米单药显著增加生存获益，且多柔比星脂质体联合硼替佐米不良反应发生率与硼替佐米单药相当¹⁴。一项SR/Meta分析报告显示，对于复发或难治性多发性骨髓瘤，相比不含多柔比星脂质体方案，含多柔比星脂质体方案可显著延长TTP和PFS⁹。

在淋巴瘤治疗中，多柔比星脂质体为基础的CCOP方案（环磷酰胺+多柔比星脂质体+长春新碱+泼尼松龙）治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤，以及多柔比星脂质体为基础的CHOPC方案（环磷酰胺+多柔比星脂质体+长春新碱+泼尼松龙）治疗非霍奇金淋巴瘤患者均安全有效¹⁵,¹⁶。

多柔比星脂质体在胃癌、非鼻咽头颈部肿瘤等其他肿瘤治疗中，也已展开广泛的临床研究。两项RCT研究结果显示，多柔比星脂质体相比丝裂霉素或表柔比星，均可显著延长晚期胃癌患者的PFS，TTP和OS⁹。一项RCT研究结果显示，相比吉西他滨与紫杉醇联合方案，多柔比星脂质体与紫杉醇联合方案在晚期非鼻咽头颈部肿瘤患者中的PFS，TTP，OS和客观缓解率（ORR）均无统计学差异⁹。

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指南推荐

一直以来，化疗在肿瘤治疗中扮演着至关重要的作用，多柔比星脂质体作为一种新型制剂在多瘤种领域应用广泛，已被多部指南列为推荐方案。在卵巢癌美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中，多柔比星脂质体被推荐用于铂敏感复发和铂耐药复发卵巢癌患者的首选用药，同时也被用于I-IV期初治患者的可选方案¹⁷；在卵巢癌中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中，多柔比星脂质体被列为I-IV期初治、铂敏感复发和铂耐药复发卵巢癌患者的一级推荐方案¹⁸；在淋巴瘤领域，NCCN指南推荐多柔比星脂质体用于成人T细胞白血病/淋巴瘤二线治疗的首选方案，同时也可用于复发/难治霍奇金淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤一线治疗以及外周T细胞淋巴瘤二线及后线治疗¹⁹⁻²¹；乳腺癌NCCN指南将多柔比星脂质体列为复发不可切除或晚期乳腺癌一线治疗的首选方案²²；另外，多柔比星脂质体也被列为其他肿瘤指南推荐，如非特异性亚型软组织肉瘤和硬纤维瘤的首选治疗方案、子宫内膜癌一线或新辅助、子宫肉瘤系统治疗和经治多发性骨髓瘤的可选方案²³⁻²⁵。最后，期待多柔比星脂质体凭借优异的疗效和安全性，在更多的肿瘤领域以及其他疾病治疗中发挥作用，造福更多患者。

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总结

多柔比星脂质体从1995年面世至今，在临床实践中的疗效和安全性得到反复验证，为肿瘤治疗提供了一种新的可靠方案。智赛的成功上市，无疑为医生和患者增添了一把新的利器，再次助力多柔比星脂质体扬帆远航！

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编辑：Jennifer

审校：Dreams

排版：Babel

执行：Babel

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