ESMO临床获益量表：不是所有阳性试验结果都能叫“突破”，新增生活质量评估清单

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任何新的治疗方案的价值，取决于其临床获益和成本之间的平衡。临床获益的数据来自于临床试验，尤其是III期随机对照试验（RCT）。但是，获益的范围可能从不显著（PFS延长数周）到实质性（改善长期生存）提高。

事实上，临床试验的结果常引起争议，且常将适度（modest）改善作为“突破”（breakthroughs）来进行推广。高估或夸大治疗获益，会给治疗决策带来困惑、破坏临床试验的可信度、给接受不合理治疗的患者带来伤害、大量的费用支出等负面影响。因此，对临床获益进行客观的评估非常重要。

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）于2015年推出了一个可评估临床获益程度的工具——ESMO临床获益量表（ESMO-MCBS），有助于更好的使用个人和社会资源，选择具有成本效益的肿瘤治疗方案。

治疗获益的评估指标‍‍‍

新的肿瘤治疗方案的获益可以概括为：“ 活得更长 ”和/或“ 活得更好 ”。临床试验中，通过总生存期（OS）和/或生存质量（QoL），及其替代指标进行评估。

尚未取得成熟的生存数据时，可用无进展生存（PFS）、无病生存（DFS）、无复发生存（RFS）、无事件生存（EFS）、远期无病生存、复发时间（TTR)作为替代指标。目前，替代指标被广泛应用于实体瘤的临床试验中，但其有效性一直存在争议。

ESMO-MCBS（1.0版）‍‍‍

ESMO-MCBS的初稿由276名ESMO成员和51名生物统计学家组成的团队起草，经过反复的修改和讨论，最终由指定的ESMO成员以及ESMO委员会共同审查。ESMO-MCBS（v1.0）只能用于实体瘤治疗的评估，分为两组表格。

第一组表格（见下图）：用于评估以治愈为目标的辅助或其他治疗方案，结果会分为A，B，C三个等级。

第二组表格：用于评估不以治愈为目标的干预性研究。其中，表格2a：用于以OS为主要终点的研究（根据对照组的OS＞或≤12个月进行分层）；表格2b：用于以PFS（根据对照组的PFS＞或≤6个月进行分层）或TTP为主要终点的研究；表格2c：用于以QoL、安全性或应答率（RR）为主要终点的研究，也可用于非劣效性研究。结果会分为1，2，3，4，5，共5个等级。（注：表格内容较多，此处未展示，具体可阅读原文）

第一组表格的评估结果为A级和B级，第二组表格的评估结果为4级和5级，代表了高水平的临床获益。

来看一些具体的例子（更多临床试验评级可阅读原文）。乳腺癌中，曲妥珠单抗的HERA研究（辅助化疗后，接受1年的曲妥珠单抗治疗，2年的DFS率为77.4%，PFS HR=0.54），评估结果为A级。晚期胰腺癌中，与吉西他滨相比，吉西他滨联合厄洛替尼能取得0.3个月的OS获益（6.2个月 vs 5.9个月，P=0.038，HR=0.82），虽然这是一个阳性结果，根据ESMO-MCBS仅为1级。而FOLFIRINOX（奥沙利铂，伊立替康，氟尿嘧啶，亚叶酸钙）与吉西他滨的对照结果显示，前者能取得4.4个月的OS获益（HR=0.57），评估结果为5级。

胰腺癌领域的ESMO-MCBS评分

ESMO-MCBS（1.0版）适用范围‍‍‍

ESMO-MCBS可用于比较结果研究，可以是RCT、队列研究、meta分析，这些研究从一个或多个评估终点中取得了具有统计学意义的临床获益。如果针对某一个临床问题，有不止一项研究，应优先选择具有理想统计学效能的注册试验。

如果一项临床试验中包含了预先设定的亚组分析，亚组数量最多为3个。如果有一个以上的亚组分析结果存在统计学的显著差异，应分别评估每一个亚组。未显示出统计学差异的亚组无需评估。除了收集组织样本以根据新的基因型或生物标志物进行重新分层的研究以外，非预先设定的（事后）亚组分析不能进行评估。

ESMO-MCBS（1.0版）的不足‍‍‍

ESMO-MCBS（v1.0）只能用于比较结果研究，不适用于单臂研究。证据的相对权重、HR值、绝对获益的判定以及主观考虑，都容易引起争议。事实上，这可以作为同行评审动态过程的一部分，且需要不断的完善。此外，对照组的评估、不平衡的交叉、随访情况等，也都可能影响ESMO-MCBS的评估结果。

ESMO-MCBS（1.1版）‍‍‍

2017年，ESMO对ESMO-MCBS（v1.0）进行了修订，更新后为ESMO-MCBS（v1.1）版。经过修订后，除了可以对单臂研究进行评估以外，还针对“亚组分析的说明”，“以病理完全缓解（pCR）作为终点的辅助治疗”，“生存曲线长期处于平台期”，“较长中位OS的研究”，“交叉问题”等10项内容进行了修订。

例如，NeoSphere II期临床试验，在HER2高表达的乳腺癌患者中，比较曲妥珠单抗+多西他赛±帕妥珠单抗的疗效，三药联合组可以使pCR率提高17%。在1.0版本中无法进行评估分级，在1.1版本中评估结果为C级。经过修订后，原有的118项比较性试验中仅有12项评级出现了变化，结果总体稳定。

新增生活质量评估清单

近年来，肿瘤患者的生活质量越来越受到重视，尤其是在不以治愈为目标的情况下。2022年12月，学会工作组在原先ESMO-MCBS的基础上进一步增加了生活质量评估清单。如果与对照组相比，生活质量改善，ESMO-MCBS评级将会升级；如果PFS的改善与生活质量或OS的改善不同步，则ESMO-MCBS评级将会降级。考虑到生活质量对最终评级的重要性，需要确保临床研究中生活质量数据的稳健性。

最终的评估清单由四个评估项目组成，进行评估前，需要先满足三个先决条件：1、生活质量至少是次要终点（非探索性）；2、提供数据可靠性和有效性的证据；3、观察到生活质量在统计学和临床上有显著改善，就可以应用检查清单。清单上的四个评估项目包括：1、假设；2、合规性和缺失数据；3、结果的表述；4、统计学和临床相关性。现有临床研究多缺乏明确的生活质量假设和多重检验校正。

根据新增加的生活质量评估清单，原文中也提供了评级出现变化的产品（部分见下图）。例如：恩美曲妥珠单抗（T-DM1）EMILIA研究显示出生活质量的改善，评级结果上升至4级，而tivozanib下降至1级。

ICIs的成本-疗效获益如何？‍‍‍

近些年，免疫检查点抑制剂（ICIs）是肿瘤治疗的热点。来自奥地利的学者使用ESMO-MCBS量表（v1.1）在转移性实体瘤患者中对23种ICIs治疗方案（涉及6个ICI产品）进行了分析。ESMO-MCBS评分＜4级的涉及4种治疗药物，分别是阿替利珠单抗、avelumab和度伐利尤单抗，提示它们并不具有理想的成本-疗效获益。此外，伊匹木单抗在NSCLC一线联合治疗中的评估仅为2级。

ICIs在转移性实体瘤中的ESMO-MCBS评估结果

取得“重大”临床获益并不容易‍‍‍

2021年5月，JAMA Oncology发表文献，将2010年~2020年间7种主要期刊（NEJM，Lancet，Lancet Oncology，JAMA，JAMA Oncology，JCO，美国国家癌症研究所杂志）上发表的乳腺癌、结直肠癌、NSCLC、共298项III期RCT进行回顾性分析。

结果显示，半数RCT取得了阳性结果。随着时间的推移，HR效应量有所增加，但是PFS和OS的改善并不十分显著。2014年~2017年发表的阳性结果的RCT中，只有1/3符合ESMO-MCBS量表中的“重大”临床获益，部分新型肿瘤治疗方法的成本-疗效获益存在争议。

HR效应量的时间趋势和结果

写在最后：近些年，肿瘤治疗新药的研发日新月异，我们也处于一个信息爆炸的时代。然而，P值具有统计学意义，试验得到阳性结果，这些数字的背后到底代表了怎样的意义？如何在纷繁复杂的资讯中，拨开迷雾见月明？ESMO-MCBS作为一个应用评估工具，能给理性、客观的评判提供帮助。

参考文献

1、Ann Oncol. 2015; 26(8): 1547-73.

2、Ann Oncol. 2017; 28(10): 2340-2366.

3、ESMO Open. 2021; 6(4): 100198.

4、JAMA Oncol. 2021; 7(5): 728-734.

5. Ann Oncol. S0923-7534(22)04772-X. doi: 10.1016/j.annonc.2022.12.004.

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