1区-if14+中国医学科学院药物研究所揭示麻沸散主要药味闹羊花中木藜芦烷毒素的镇痛活性机制

中药在我国已应用数千年。发现中药单体成分作用靶点和相关作用机制，不仅可揭示中药作用的科学原理，而且能够有效推进中药现代化进程。闹羊花为杜鹃花科植物羊踯躅的花。据记载，汉代经典医学著作《神农本草经》将羊踯躅列入有毒中药，其花果具有缓解疼痛效果。华佗为三国名将关羽刮骨疗毒所用的麻醉剂即为麻沸散，麻沸散的主要组方药味为闹羊花。庾石山研究员领导的团队从羊踯躅的花（闹羊花）、根和果实中获取60余个木藜芦烷型二萜化合物（即木藜芦烷毒素），经过药效评价证实闹羊花等发挥镇痛作用的关键药效物质为木藜芦烷毒素，尤其是发现Rhodojaponin VI等9个化合物的镇痛作用与吗啡相比更强或相当，而且其镇痛作用不被纳洛酮阻断。表明其镇痛作用机制可能与阿片类镇痛药不同，具有新的机制。因此，揭示其作用靶点和作用机制不仅为治疗疼痛提供新的策略，而且为开发新型镇痛药提供新的潜在靶标。

基于前期的研究基础，中国医学科学院药物研究所庾石山研究员团队、基础医学研究所马超教授团队及药物研究所于海波研究员团队、张崇敬研究员团队，发现木藜芦烷毒素Rhodojaponin VI（Rho）在神经性疼痛模型中表现出显著的镇痛效果，并可逆地抑制C纤维传导。考虑到Rho结构修饰的范围窄并且合成的探针活性丧失，研究团队利用热蛋白质组分析（TPP）发现Rho的镇痛活性靶标蛋白为N-乙基马来酰亚胺敏感融合蛋白（N-ethylmaleimide-sensitive fusion protein，NSF），并通过分子生物学和生物物理实验证实NSF为Rho的关键靶标。敲低NSF显著减弱大鼠坐骨神经慢性压迫损伤模型（CCI）的机械痛和热痛敏反应。该研究发现NSF可促进N型钙离子通道Cav2.2的跨膜运输，增加钙通道的电流强度，而Rho可逆转NSF对Cav2.2钙通道的相关作用。因此，木藜芦烷毒素Rho的镇痛作用是通过抑制NSF介导的Cav2.2钙通道跨膜运输而实现缓解神经性疼痛，是一种新型的镇痛机制和有前景的治疗靶标。该研究近期发表于《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）。

Rhodojaponin VI indirectly targets Cav2.2 channels via N-ethylmaleimide-sensitive fusion protein to alleviate neuropathic pain

Keliang Chen, Tao Wang, Yong Li, Jun Wu, Cheng-Xiao Zhao, Sheng Liu, Fengrun Sunb, Yehong Fang, Jiahuan Hu, Jinping Hu, Chong-Jing Zhang*, Haibo Yu*, Chao Ma*, Shi-Shan Yu*

Acta Pharm Sin B 2023 . https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.01.021

作者简介

庾石山

现任中国医学科学院药物研究所副所长、“天然药物活性物质与功能”国家重点实验室主任。国家杰出青年科学基金获得者、原国家卫生计生委“有突出贡献的中青年专家”。兼任中国药学会常务理事、中国药学会中药和天然药物专业委员会主任、国家药典委员会标准物质专业委员会副主任和SCI期刊《Journal of Asian Natural Products Research》副主编。主要从事天然药物化学和创新药物研究，在中草药（包括濒危动物药材）活性物质的化学研究、新药创制及重大原创药物的成果转化等方面取得系统性和原创性成果。在Signal Transduct Target Ther，Angew. Chem. Int. Ed.，Chem. Sci., Org. Lett.，J. Med. Chem.等期刊发表SCI论文170余篇。获国内外授权发明专利13项。获何梁何利基金科学与技术进步奖，获国家科技进步一等奖1项、二等奖2项，省部级一等奖3项。

马超

医学博士，教授，中国医学科学院基础医学研究所、北京协和医学院基础学院解剖与组胚学系主任，中国医学科学院神经科学中心副主任，国家发育和功能人脑组织资源库负责人，中国解剖学会副理事长兼秘书长，北京解剖学会副理事长。主要的研究方向为慢性痛与痒的神经机制、脑衰老和痴呆的发生机制、人脑库建设和标准研究等。在Cell Research, Alzheimer's & Dementia, Nature Neuroscience, Advanced Science, Brain, Behavior & Immunity, Arthritis & Rheumatology, Pain, Journal of Neuroscience等高水平期刊上发表论文百余篇。

于海波

中国医学科学院药物研究所，研究员，博士生导师。主要围绕离子通道靶点，从事抗癫痫，疼痛以及神经精神疾病的创新药物开发以及机制研究。已经建立了较完备的离子通道筛选平台资源体系，在研究中不断丰富离子通道靶点细胞株的亚型种类和相应的功能筛选评价体系，有多种靶点创新药物处于在研阶段。在PNAS， British Journal of Pharmacology，J Med Chem， EJMC, Neuropharmacology，Molecular pharmacology等国际权威学术期刊发表高水平论文30余篇。

张崇敬

中国医学科学院药物研究所研究员，准聘副教授，博士生导师。《药学学报》中英两刊青年编委。2005年本科毕业于山东大学药学院。2008年硕士毕业于北京协和医学院药物研究所。2013年博士毕业于新加坡国立大学化学系药物化学专业。2013年获得中国优秀自费留学生奖学金。2017年4月入选中国医学科学院“高端人才引进计划”。2017年5月入选国家海外高层次人才引进计划青年人才。主要研究方向为药物化学生物学：活性分子的发现及其作用机制研究与应用。以第一作者（含共同第一）或者通讯作者（含共同通讯）在Signal Transduct Target Ther, Nat Commun, Angew Chem Int Ed, Acta Pharm. Sin. B, Chem Sci等高水平杂志发表科研论文。

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