康复大学师进生&青岛农大韩磊Aggregate：通过ZnO2/siRNA/NIR介导的Zn2+过载和放大的氧化应激的抗肿瘤治疗

通讯作者：师进生（康复大学），孔晓颖（青岛农业大学），韩磊（青岛农业大学）

作者：姜玉萍，邵凯，张凤兰，王天倚，韩磊，孔晓颖，师进生

离子干扰疗法是一种潜在的癌症治疗策略。有效的离子干扰治疗的关键是阻止肿瘤细胞启动细胞内离子浓度的自我调节，从而实现特定离子在肿瘤细胞中的浓度梯度反向分布。细胞内锌离子（Zn2+）积累破坏了离子稳态平衡为Zn2+离子超载的抗癌策略提供了巨大的潜力。

本研究基于肿瘤细胞的离子干扰治疗法，开发了一种多功能复合上转换材料（UCNPs-Hy@mSiO2@PEI-siRNA@ZnO2@ HA, UHSsPZH NPs），用于肿瘤治疗的“围追堵截”策略（图1a）。

（1）、复合纳米材料在经过细胞内化后，ZnO2响应酸降解为Zn2+和过氧化氢（H2O2），通过靶向释放的siRNA沉默锌转运蛋白1（ZnT1）基因的表达，“堵”住锌离子外排通道，协同导致细胞内Zn2+超载。

（2）、Zn2+的紊乱进一步干扰细胞内Ca2+稳态，抑制线粒体电子传递链，促进内源性活性氧（ROS）的产生，与金丝桃素光动力产生的外源性ROS协同对肿瘤细胞发起“攻击”。

总之，“围追堵截”策略使Zn2+有效进入细胞内，并且阻断了Zn2+外溢通道，实现了高效的锌离子超载。该策略的应用显著提高了离子干扰治疗肿瘤的疗效，为有效离子干扰治疗提供了新的思路和临床应用范式。

图1. 用于肿瘤治疗的UHSsPZH NPs示意图。（a）UHSsPZH NPs的制备。（b） UHSsPZH NPs不仅可以在TME中释放siRNA、Zn2+和H2O2来“攻击”细胞，还可以通过基因沉默来“阻止”肿瘤细胞过量Zn2+的外排。

图2. 纳米粒子的特性。（a） UHS，（b） UHSPsZ NPs的TEM。（c）UHSPsZ NPs的HRTEM， （d）uhspzh NPs的TEM， （e）uhspzh NPs的HAADF-TEM。比例尺:50 nm。（f） UCNPs和UHS NPs的上转换发射光谱。（g）电动电位。（h） US和UHS NPs的TG曲线。

图3. Zn2+过载机理。（a）和（b）分别为与Zinquin和DCFH-DA共孵育的4T1细胞的CLSM图像。（c）、（d）、（e）分别为ZnT1、Orai1、Caspase-3的western blotting。（f）l -半胱氨酸与Zn2+螯合形成的配合物方案。（g） Zn2+影响Ca2+转运的方案。（h） L -半胱氨酸的微分小提琴图。（i）UHSsPZH NPs参与凋亡的信号通路方案。组:对照组（I）， USZH （II）， USsPZH （III）， USsPZH （IV）， UHSH+激光（V）， UHSsPZH +激光（VI） 980 nm激光照射:1 W·cm-2, 10 min, 8 cm。数据以平均值±标准差表示（n = 3）。

图4. 4T1荷瘤小鼠的体内治疗。（a）治疗模式示意图。（b）静脉注射后24小时内4T1荷瘤小鼠UHSsPZH NPs的荧光图像。（c）第15天各组4T1荷瘤小鼠的代表性照片。（d）从小鼠模型中切除的肿瘤照片。（e）-（g）分别为肿瘤生长曲线、体重曲线和生存率曲线。（h）和（i）为第15天肿瘤组织切片的H&E和TUNEL染色。比例尺:50 μm。数据以平均值±标准差（n≥3）表示。* * * p＜0.001， *p＜0.1. “ns”表示组间无差异。

以上研究论文以“Block and attack” strategy for tumor therapy through ZnO2/siRNA/NIR-mediating Zn2+-overload and amplified oxidative stress为题发表于Aggregate期刊，论文第一作者为青岛农业大学硕士研究生姜玉萍，通讯作者为康复大学师进生教授和青岛农业大学韩磊教授、孔晓颖副教授。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/agt2.321

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