【疑难病例讨论】NIPT提示罕见染色体三体(RATs)高风险临床意义

NIPT提示罕见染色体三体（RATs）

高风险临床意义

-疑难病例讨论会-

一夜东风起，万山春色归~

医学遗传中心疑难病例讨论会

在番禺院区六楼会议室准时开始

此次讨论会由分子遗传组王东梅分享了三个NIPT提示罕见常染色体三体（rare autosomal trisomies，RATs）

高风险的病例

#01#

病例资料

三例孕妇的NIPT检测结果分别提示为7-三体（T7）、11-三体（T11）、16-三体（T16），经产前诊断结果均未见异常，确定为NIPT假阳性。但三个案例后续出现胎儿宫内发育迟缓或孕妇出现妊娠期高血压并发症等，并且最后发生不良妊娠结局（胎儿出生低体重或因重度子痫引产）。

#02#

讨论内容

1.当NIPT提示RATs阳性，临床该如何咨询？

2. NIPT提示的RATs中哪些染色体出现频率较高？

哪些与不良妊娠结局关系更密切？发生机理？

3. 临床遇到胎儿不明原因宫内生长发育受限，

是否建议检测NIPT以排除限制性胎盘嵌合因素？

相关定义

罕见常染色体三体（rare autosomal trisomies，RATs）定义为除21、18、13-三体外的常染色体三体。

无创产前基因筛查（noninvasive prenatal testing，NIPT）应用高通量测序检测孕妇外周血浆中胎儿游离DNA片段，以评估胎儿常见的21、18 、13 -三体风险，同时也可提示其他染色体非整倍体风险。

限制性胎盘嵌合（confined placental mosaicism，CPM）定义为胎儿与胎盘的染色体情况不一致。可能是胎儿染色体正常，异常染色体细胞仅存在胎盘组织中；也可能是胎儿染色体异常，胎盘细胞染色体正常。

不良围产期结局包括妊娠期异常（母体异常如妊娠期高血压疾病或子痫前期和胎儿超声异常等）及不良妊娠结局（胎儿丢失、妊娠终止、早产和低出生体重分娩等）。

讨论交流

来自门诊组的赵馨主治医师表示临床医生遇到NIPT提示RATs阳性时会从胎儿、胎盘及母体三方面进行考虑。首先，由于RATs多属于不可存活三体，故完全性的常染色体三体多在12周前发生自发性流产。当检测时间在12周后的NIPT提示RATs时，如果胎儿为真阳性，多为胎儿三体嵌合。若产前诊断为阴性，则考虑可能为限制性胎盘嵌合。限制性胎盘嵌合是指胎儿与胎盘的染色体不一致。NIPT为检测孕妇外周血浆中的游离胎儿DNA，目前认为来源于胎盘滋养层细胞凋亡。当胎盘细胞异常，胎儿正常可导致NIPT出现假阳性。另外，母体三体嵌合、母体肿瘤可导致母体血浆出现异常三体细胞从而导致假阳性。

来自分子组的王东梅主管技师简要介绍了近年来发表的有关文章，指出不同研究得出的NIPT对RATs的阳性预测值（PPV）及不良妊娠结局情况不同，这与RATs种类较多，不同研究样本量差异较大，样本纳入标准、阳性判断标准及不良妊娠结局范围的差异有关。综合文献报道，NIPT筛查RATs检出率为0.18-0.23%，PPV为4~6%。其中，T3、T7、T8、T16、T20、T22检出频率较高，T16、T15、T20、T22与不良妊娠结局关系更密切，T3、T7、T8妊娠结局相对较好。多个研究发现NIPT提示RATs的病例中经产前诊断发现单亲二倍体（UPD）病例与真阳性病例（TFM）病例发生率几乎相等，而UPD对妊娠持续时间和出生体重有显著影响，大片段纯合区域（ROH）可能携带纯合隐性突变，导致单基因疾病，故在NIPT提示RATs的产前诊断中染色体UPD分析非常重要。进一步的分析发现，NIPT提示胎盘嵌合程度越高，不良围产期结局可能性更大。而且，胎盘不同位置嵌合率差异显著，验证需要多点胎盘活检。针对NIPT提示RATs、产前诊断为阴性的孕妇，应基于特定的RATs（尤其是T15和T16）及嵌合比例管理妊娠期间的风险，加强孕期监测。另外，针对目前比较确定的与不良妊娠结局密切相关的CPM T16妊娠出生的儿童，有回顾性研究认为这些儿童出生体重低于平均人群的孕龄校正平均出生体重，但大部分表现出正常的神经发育结果和较好的健康生活质量，与健康儿童的分数相当。

随着讨论的深入，大家的目光聚焦于NIPT提示RATs，但产前诊断阴性的胎儿出现不同妊娠结局的机制。这时，NIPT项目技术负责人杨洁霞副主任技师为我们解开了疑惑。她首先指出大部分NIPT提示RATs的假阳性病例与限制性胎盘嵌合有关。限制性胎盘嵌合根据发生机制分为减数分裂型（受精卵染色体异常，在分裂过程中，形成胎儿的前体细胞随机丢失一条染色体形成正常二倍体或单亲二倍体，而异常细胞被驱赶至滋养细胞层，形成异常的胎盘组织（“三体自救”））及有丝分裂型（正常的受精卵在有丝分裂过程中仅胎盘前体细胞出现染色体异常分裂），根据累及绒毛细胞分为I型CPM（染色体异常只存在于细胞滋养层）、II型CPM（染色体异常局限于间充质核心）、III型CPM（染色体异常存在于细胞滋养层和间充质核心）。接着，杨洁霞医生结合文献介绍RATs中T14、T15、T16、T22常见于减数分裂错误造成，T2、T3、T8常由有丝分裂错误造成。减数分裂错误导致的RATs最常影响细胞滋养层和间充质核心（III型CPM），胎儿出生体重百分位数显著较低。同时，由于胎盘细胞滋养层是母体和胎儿循环中代谢物、营养物和其他因子交换的主要场所。三体胎盘细胞造成子宫螺旋动脉重铸不足影响胎盘功能及胎儿血供，从而导致胎儿发育不良。而子宫肌层螺旋小动脉未发生重铸，异常狭窄的螺旋动脉使得胎盘灌注减少和缺氧，引起功能障碍可导致高血压，或可导致孕妇迅速发展为重度先兆子痫，以及出现溶血、肝酶升高、低血小板综合征或急性胎盘早剥等并发症。

讨论最后，门诊同事就临床上遇到胎儿不明原因宫内生长发育受限，是否建议检测NIPT以排除限制性胎盘嵌合的因素各抒己见，展开了热烈的讨论和交流。胎儿生长受限是指胎儿估计的体重或腹围小于胎龄的第10百分位数。熊盈博士认为由于导致胎儿生长受限的因素非常多，包括母体疾病、胎儿因素、胎盘因素等，部分原因不明。她认为对不明原因宫内生长发育受限的胎儿应更关注后续的生长发育，加做NIPT可能获益不大。吴菁主任则认为有些宫内生长发育受限病例在排除其他可能的原因后，可以考虑结合NIPT结果综合分析，如果推测为CPM，及时做好孕妇管理，有利于获得相对更好的妊娠结局。同时，吴主任对日后工作提出建议，应尽量对假阳性样本进行胎盘验证，提高随访成功率及完善随访内容，以助于为孕妇提供更具体的遗传咨询。

撰稿|王东梅

审核|杨洁霞