急思广益 抗菌药物联合治疗的协同作用，为治疗耐药G-提供新思路

耐药革兰氏阴性菌（G-）引起的感染与患者的不良结局相关，给医疗系统带来较大挑战。尤其是碳青霉烯类耐药，是临床中的重点问题。由于分离株的耐药程度可能有所不同，因此采用不同定义：对3种及以上抗菌药物耐药的菌株称为多重耐药菌（MDR）；仅对作为最后手段的1类抗菌药物敏感的菌株称为泛耐药菌（XDR）；对所有抗菌药物都耐药的菌株称为全耐药菌（PDR）。

这3类耐药G-菌的存在和传播大大地限制了耐药菌感染的治疗选择，而新型抗菌药物研发进展缓慢，替加环素、埃拉环素和头孢地尔也不能满足需求。β-内酰胺类药物联合新型β-内酰胺酶抑制剂为抗耐药菌感染治疗提供了新的可能性，尤其是产非金属β-内酰胺酶菌株感染，但其不适用于所有病例，并且目前已出现了耐药。老药新用的磷霉素或多粘菌素单药治疗是另外一条途径，但前者的剂量问题、后者的肾毒性以及两者的耐药性限制了其临床应用。因此，抗菌药物联用最近获得了广泛关注。

抗菌药物联用可以防止耐药性选择，并通过减少特定成分的剂量降低药物毒性。更为重要的是，抗菌药物联用可能在抗G-菌感染下发挥协同作用。而抗菌药物联用不可避免的也会存在缺陷，比如加重经济负担、增加毒性风险、加强细菌耐药性等。最新研究表明，欧洲和美国的大型医院中，临床医生开具抗菌药物联用治疗碳青霉烯类耐药G-菌感染的处方越来越多。一项Meta分析研究结果表明，具有协调效应的抗菌药物联用治疗多重耐药革兰氏阴性菌（MDR-GNB）感染与患者生存率显著相关。

鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌具有广泛的耐药性，是最常见的院内病原体。目前，多粘菌素是治疗鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌感染的最后手段之一，但单药使用同样会逐渐引起细菌耐药；现阶段，常用多粘菌素和碳青霉烯类抗菌药物联用减缓其耐药性的出现。本研究评估了多种抗菌药物联用对碳青霉烯类和粘菌素类（硫酸粘菌素）耐药鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌临床分离株的体外协同活性。

研究方法

研究对198株鲍曼不动杆菌分离株测定硫酸粘菌素+美罗培南的协同活性，对177株分离株测定硫酸粘菌素+利福平的协同活性，对129株分离株测定硫酸粘菌素+达托霉素的协同活性；对87株肺炎克雷伯菌分离株测定硫酸粘菌素+美罗培南的协同活性，对100株分离株测定头孢他啶/阿维巴坦+氨曲南的协同活性。

使用MIC试纸固定比例法测定不同抗菌药物联用的协同活性，按照部分抑菌浓度指数（FICI）区分协同作用（FICI≤0.5）、相加作用（＞0.5-≤1）、无关作用（＞1-≤4）和拮抗作用（＞4）（FICI= MICAB/MICA+MICBA/MICB）。

研究结果

鲍曼不动杆菌分离株对主要抗菌药物的耐药性均很高，其中对碳青霉烯类和粘菌素的耐药性高达100%（表1）。硫酸粘菌素+美罗培南组合对鲍曼不动杆菌的协同作用为98.99%（196/198），相加作用为1.01%（2/198）；硫酸粘菌素+利福平组合的协同作用为91.52%（162/177），相加作用为7.91%（17/177），无关作用为0.57%（1/177）；硫酸粘菌素+达托霉素组合的协同作用为100%（129/129）（图1）。

注：NA：不适用

注：sy：协同作用；ad：相加作用；in：无关作用；an：拮抗作用；colistin：粘菌素；meropenem：美罗培南；rifampicin：利福平；daptomycin：达托霉素

肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类和硫酸粘菌素的耐药性高达100%，对头孢他啶/阿维巴坦的耐药率为87.50%（表2）。硫酸粘菌素+美罗培南组合对肺炎克雷伯菌的协同作用为73.56%（64/87），相加作用为13.80%（12/87），无关作用为12.64%（11/87）（图2）。头孢他啶/阿维巴坦+氨曲南的协同作用为93%（93/100），相加作用为3%（3/100），无关作用为4%（4/100）（图2）。

注：NA：不适用

注：sy：协同作用；ad：相加作用；in：无关作用；an：拮抗作用；colistin：粘菌素；meropenem：美罗培南；cazavi：头孢他啶/阿维巴坦；aztreonam：氨曲南

研究结论

观察到对鲍曼不动杆菌协同作用：硫酸黏菌素+美罗培南为98.99%；硫酸黏菌素+利福平为91.52%；硫酸黏菌素+达托霉素为 100%。对肺炎克雷伯菌协同作用：硫酸黏菌素+美罗培南为73.56%。测试的抗菌组合具有很高的协同作用，使其成为治疗鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌感染的宝贵选择。

多粘菌素是治疗多重耐药和泛耐药革兰氏阴性菌的最后杀手锏之一。从药代动力学和药效学数据来看，使用最高耐受量的多粘菌素治疗某些病原体感染的疗效仍然欠佳。此外，多粘菌素单药的使用导致细菌对其耐药性不断增加。抗菌药物联用通过协同作用增强细菌杀伤力，克服粘菌素单药治疗后细菌再生问题。粘菌素与美罗培南、利福平或达托霉素组合，头孢他啶/阿维巴坦与氨曲南及粘菌素与美罗培南组合具有很高的协同作用，为抗耐药G-菌感染治疗提供新的选择。

参考文献

Mantzana, Paraskevi et al. “In Vitro Synergistic Activity of Antimicrobial Combinations against Carbapenem- and Colistin-Resistant Acinetobacter baumannii and Klebsiella pneumoniae.” Antibiotics (Basel, Switzerland) vol. 12,1 93. 5 Jan. 2023.

文稿撰写：Icy

文稿校对：Tiva

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