医药中间体和原料药制冷系统解决方案

医药中间体和原料药制冷系统解决方案

生物药行业快速发展，高效率制冷设备替代正当时。化学原料药是药品的基础原料和有效成分，是医药产业的重要组成部分。顺应原料药技术革新趋势，加快合成生物技术、连续流微反应、连续结晶和晶型控制等先进技术开发与应用，利用现代技术改造传统生产过程。推动骨干企业开展数字化、智能化改造升级，提升生产效率和质量控制水平。围绕原料药生产关键共性技术，支持发展一批外部性较强的公共服务平台。加强前瞻性研究布局，开发原料药绿色低碳生产技术。推动大宗原料药绿色化改造，持续降低单位产品能耗和排放水平。加强原料药生产过程副产物资源化利用，推动挥发性有机物（VOCs）治理改造，提升固体废弃物、高盐废水及有机废液等综合处置水平。推动先进节能装备推广应用，加快制冷、发酵等高能耗工艺模块改造升级，实现能量梯级利用。整个工程的能源消耗，工业冷冻站占整个制药工厂的60-80%，为此选择高效节能的制冷设备和制冷系统直观重要。

上海九穗制冷系统工程公司针对恒温恒湿净化、生产工艺冷却、药品仓储物流等医药生产贮藏的重要环节提出高效制冷系统解决方案，今天重点介绍一些制药行业的工业冷冻冰机的典型应用。

常见的URS如下：

冷冻机组参数如下： 制冷量120万大卡/小时, 200万大卡/小时各一台，冷媒为R22；载冷剂为乙二醇水溶 液，冷冻水进水-5度，冷冻水出水-10度；冷却水进水30度，冷却水出水35度。2台均 为水冷型。 详细要求如下：1、 蒸发器采用干式蒸发器或满液式蒸发器；2、 压缩机采用进口品牌(约克、格拉索、豪顿华、前川)；3、 电机采用开启式10kV电机，防护等级IP32，品牌为卧龙电气南阳防爆电机集团、佳 木斯或东元电机；启动方式为10kV高压直接启动；4、 压缩机转子要求锻钢转子，油分离精度小于1ppm；5、能量调节范围采用10%~100%无级能量调节；6、200万大卡/小时机组要求内容积比为2.2~5.0无级调节；7、压力传感器品牌为DANFOSS、E+H或罗斯蒙特；温度传感器品牌为ACI、E+H或罗斯蒙 特。 注：供应商应根据自身情况如实填写技术规格偏离表，否则所产生的的后果自行承担。

1、原料药和医药中间体

在原料药行业，生产原料药过程中，合成反应大量放热，为将反应热及时带出，维持或降低反应釜温度，也需配套冷冻机组提供必需的冷源(低温盐水,乙二醇,酒精,二氯甲烷等)，使反应有效持续进行，并确保产品达到预期质量。

根据工艺的不同，通常所需要的低温盐水温度有- 15℃, -20℃, -25℃,-30℃等多种。新华制药，华瑞制药，上海迪赛诺制药公司、龙沙制药公司、华义医药、乳源东阳光药业、埃斯特维华义制药有限公司以及崴尼达医药等制药公司等，在原料药生产工艺中，均选用过约克冷冻盐水机组，使用的机型包括RXF、RWKII-BC、RWFII480E，选用的制冷剂有R717、R507、R22、R134A等。

2、头孢类抗生素的低温合成反应 ：

在半合成抗生素产过程中，一些工艺反应要求在-50℃以下深冷环境中进行，为保证反应条件， 常需将反应体系降温到-60℃甚至更低（例如，生产7-ACA和阿莫西林的反应体系温度一般是-75℃）， 并保证在不同反应阶段整个体系温度有效维持在特定的范围之内，以便满足药物合成工艺过程中的反应温度要求。常用的低温制冷方式有：液氮蒸发制冷和深冷机组制冷。

其中复叠式深冷机组，由于降温过程中冷媒与物料不直接接触，降温更均匀，不存在溶媒消耗，且降温过程稳定，可控性好，在半合成抗生素类药品生产过程中更具有优越性。约克复叠机组性能卓越，可全面满足用户不同温度的深冷需求。

浙江东邦药业头孢合成项目RXF101/RXF101E, -70℃蒸发；

华北制药技改项目（7-ACA）复叠机组RXF68/RXF68, -80℃蒸发

山东齐鲁制药头孢合成车间深冷项目RXF85/RXF85, -65℃蒸发；

浙江华昌生物-65℃蒸发，200KW。

3、发酵类制药：

发酵剂的生产可分为两部分。在发酵器中培养后，必须对细菌进行处理，并将其从发酵液中分离出来。这包括培养的乳酸杆菌和含产生的乳酸的营养液的剩余部分。首先，从液相中分离出微生物有机体并进行浓缩。这个处理步骤用到了喷嘴和带有水蒸汽灭菌设计的自清洁叠片式分离机。浓缩的乳酸杆菌随后被传输到冷冻干燥机。最后，在无氧条件下对培养物进行包装并低温存储。这样可以在处理培养物之前将其活性保留几个月，例如在益生菌酸奶中作为“活的培养物”。

发酵工程制药是采用现代工程技术手段，利用微生物的某些特定功能，来生产药品的一种新技术。发酵工程制药的工艺过程包括：菌种的选育、培养基的配制、灭菌、扩大培养和接种、种子罐扩大培养、发酵生产和药品的分离（等电点法、离子交换法、溶媒萃取法等）、提纯（重结晶法）、干燥（喷塔、气流、烘干等）等。其中灭菌工艺后续的冷却过程有较大的用冷需求，相关工序的具体过程为：配制好培养基后输入到发酵罐内，再使用蒸汽直接加热，达到灭菌要求的温度和压力后，维持一段时间，再冷却至发酵要求的温度。

山西威奇达青霉素项目是该冷却工艺的典型项目：为用户配套了3台约克离心式冷水机YK机组，提供7C冷水，使灭菌后的培养基降温到发酵工艺所需温度。

发酵式生产带来新的设备耗材需求，国内产能孕育千亿级市场。 小分子药物生产 过程中更类似化工生产方式，中间过程可拆解，中间有多个中间体生成。生物类 药品采用发酵式生产，整个过程 连续，过程中使用的设备及耗材完全不同，生产 过程涉及上游发酵、下游纯化、制剂灌装三个环节， 涉及生物反应器、层析系 统、过滤系统等设备，还包括培养基、一次性反应袋、过滤耗材、层析填料等耗 材。根据测算，中国生物药产业链市场空间为701亿元，四大耗材合计383亿 元，其中：一次性袋子：75培养基：172亿、过滤耗材：16填料：120亿。

4、血液制品

血液制品是指各种人血浆蛋白制品，包括人血白

蛋白、静脉注射用人免疫球蛋白、肌注人免疫球蛋白、组织胺人免疫球蛋白、乙型肝炎、狂犬病、破伤风免 疫球蛋白、人凝血酶原复合物、人纤维蛋白原、抗人 淋巴细胞免疫球蛋白等。血液制品的原料是血浆，人 血浆中有92% - 93%是水，仅有7%-8%是蛋白质，血液制品就是从这部分蛋白质分离提纯制成的。

在生产工艺方面，国内人血白蛋白和人血免疫球蛋白类制品全部采用低温乙醇法。即以健康的人血浆为原料，采用低温乙醇（压滤法）分离纯化、病毒灭活最后无菌灌装。主要工艺流程及用冷环节如下：先向原料血浆中加入较低浓度的低温乙醇，调节温度、pH值等工艺参数，再进行压滤分离，收集沉淀；然后逐渐提高上清液中低温乙醇的浓度，反复上述步骤，使血浆中的蛋白按分子大小顺序先后沉淀，从而分离制备不同血浆蛋白溶液。其中工艺所需低温乙醇温度一般为-20℃~-25℃。

深圳卫武光明生物制药、湛江双林生物制药、汕头卫伦生物制药、湖南南岳生物制药以及成都蓉生生物制药等公司的血液制品车间，配套了多台约克开启式螺杆冷冻机RWKII及RWFII盐水机组，为其生产工艺稳定供冷。