第一个活到150岁的人已出生！抗衰教父辛克莱：身体年龄可重置

编者按

本文编译自The Harvard Gazette对哈佛医学院遗传学教授大卫·辛克莱的采访。

人称“抗衰教父”的大卫·辛克莱，是Paul F. Glenn衰老生物学研究中心主任，衰老领域期刊Aging的联合创始人与联合主编，NMN、白藜芦醇两大明星物质抗衰功效挖掘者；拥有35项专利，著有《可不可以不变老》等5本衰老领域畅销书。

https://news.harvard.edu/gazette/story/2023/01/has-first-person-to-live-to-be-150-been-born/

长期以来，人们一直认为衰老是由于DNA突变的累积造成的，DNA突变会逐渐干扰细胞、组织和器官的正常功能。

今年1月，辛克莱教授团队发表于顶级期刊Cell上的研究，提出了表观遗传改变才是衰老的主要原因。他们通过改变表观基因组，将实验室小鼠的生理年龄时钟倒转了50%以上。

图注：辛克莱教授专门录制了一个短视频，对该篇论文的主要内容进行了讲解

由于表观基因组比DNA本身更容易改变，这一发现也为更多人带来了希望的曙光：如果只靠改变表观基因组就能重置身体器官年龄与机能状态，它就有望成为阿尔茨海默氏症、糖尿病、心血管疾病和癌症等老龄疾病的主要治疗方法。

在接受The Harvard Gazette采访时，辛克莱教授对于这一研究的过程、原理、应用与发展前景做出了更详细的阐释。

Q

您在以前的演讲中曾提到，您相信第一个能活到150岁的人已经出生了。那么您1月份发表在Cell上的突破性成果，能否让如今已出生的更多人活到150岁？

A

在过去20年里，我们已经发现许多分子可以延缓衰老过程。至少在动物身上如此，还有一些药物对人类衰老也有效。所以我乐观地认为，能活到150岁的人已经诞生了。

在这篇论文中，我们展示了将生理年龄逆转超过50%的可能性。而且，当我们可以彻底逆转衰老，而不仅仅是减缓衰老时，这一技术的前景更加无可限量。

2020年，我们在Nature封面文章中提到，可以通过多次重置眼睛的生理时钟，恢复老小鼠的视力。今年，我们又运用相同的技术逆转了其他组织的衰老。所以，如果机体年龄真的可以多次重置，150岁或许都不是人类年龄的上限。

Q

以前我们总认为，衰老是由DNA突变引起的；但您的论文似乎提供了一个新的观点，衰老其实是因为表观基因组的退化？

A

的确，较早的观点是，衰老由DNA突变导致。在这一观念下，逆转衰老似乎是个不可能的任务，因为我们体内有数以万亿计的DNA，将所有潜在的DNA突变全部修复实在太困难了。

但我们的研究发现，衰老主要是由于表观遗传改变，而非遗传信息的丢失，因为每个细胞中都有表观遗传信息的备份副本。因此，衰老的生物就像一台旧电脑——衰老不是硬件问题，而是软件问题，只要重新启动旧电脑的软件，它就有可能再次像新电脑一样运行。

Q

您能再为我们详细解释一下什么是表观基因组吗？

A

我们的细胞中携带的信息类型主要分两种。第一是从父母那里继承的DNA基因组，它在我们一生中大部分时间里都非常稳定。虽然会发生突变，但频次不是很高。

第二种则是表观基因组，表观基因组的修饰也可以记载遗传信息，并通过DNA甲基化、组蛋白修饰等方式调控基因表达，但远远不如DNA稳定。

Q

目前您实验室的研究重点是什么？

A

我们正在开发一种药物，通过重置生理年龄来治疗失明，目前在非人类灵长类动物身上已经取得积极成效。在刚刚提到的这篇论文中，我们对小鼠进行的表观遗传重编程以及在猴子身上使用的同种技术，可以用来重置身体任何部位的年龄，包括大脑，让小鼠恢复认知与学习能力，应用之广远超想象。

图注：双胞胎小鼠，右边被破坏表观基因组的小鼠出现明显衰老

众所周知，阿尔茨海默症、心血管疾病等老龄疾病的发病率和死亡率随年龄增长。

我们正在探索这样一种可能性：通过重置器官或机体的生理年龄，来彻底治愈老龄疾病。

Q

“表观遗传对衰老影响”这一课题的研究历时13年，取得最终的成果是有一个突破性的时刻，还是靠年复一年地磨砺？

A

对研究人员来说，专注于一项十多年未有成果发表的研究确实是一种磨砺。

至于突破性时刻，有一次我们对小鼠进行了基因改造、并破坏了它们的表观基因组，几个月后小鼠开始变老了。一开始我的同事还以为小鼠生病了，后来我们分析了小鼠所有组织的生理和分子变化，才最终确认了这些变化都符合衰老的特征。

而当我们明白所有这些衰老表型都是由表观遗传变化驱动的，就迎来了另一个“灵光一现”的时刻：我们可以通过表观遗传重编程技术来逆转其中一些衰老表型。

Q

我们知道，此前的表观遗传重编程技术是利用四个山中因子（Oct4、Sox2、Klf4和cMyc），使分化的细胞重置其时钟、恢复为干细胞以实现年龄逆转。但在您的这一实验中，只用了三个山中因子（Oct4、Sox2和Klf4）实现部分逆转。为什么会这么做？又是如果用这三个因子让分化细胞的年龄时钟部分逆转，而不是完全重置的？

A

我们其实尝试了很多不同的基因组合，试验下来发现Oct4、Sox2和Klf4这种“三基因组合”的效果最好。它的强度不足以完全重置细胞时钟、使其变回干细胞，而在细胞年龄倒退大约50%到75%时就会停止，如同遇到了某个障碍一样。虽然我们还不知道那个障碍是什么，但它确实存在。

此外，细胞在生命周期开始时是没有任何身份的，然后他们在发育成组织和器官时才能获得自己的身份。但我们发现，随着时间推移，细胞会在某一刻再次失去这种身份。我们所用的“三基因组合”就是让细胞回到了这种身份状态，而不是回到干细胞分化前的原始状态。

Q

这种方法是否可能应用于人类？是否有促癌或产生其他副作用的风险？

A

每种药物或疗法都不是绝对安全的。过去四年里，我们对小鼠和猴子进行了广泛研究，以测试“三基因组合”的安全性。目前为止，它们的安全性非常高，我们也没有发现任何必须叫停的警告信号，不过仍旧需要更多测试才能确定。

Q

我们知道，运动和卡路里限制也同样具有表观遗传效应。您所用的重编程方法，和其他抗衰方法之间是什么关系？我们看到的是“同一冰山的一角”，还是这些抗衰方法对表观遗传的影响有所不同？

A

它们是同一过程的不同表现形式，或说是操纵表观基因组的不同方法。

实际上，2003年我们在Nature发表的一篇关于酵母的论文中指出，Sirtuins蛋白是酵母表观基因组的控制者，环境就是通过调控这一长寿蛋白对衰老产生影响的。

后来在哺乳动物中，我们发现，细胞核中有三种Sirtuins，有助于DNA修复和维持表观基因组稳定性。人们在锻炼时或禁食时都会刺激Sirtuins变得更加活跃。Sirtuins活跃起来时，表观基因组就会更稳定。

除了重编程之外，还有多种方法能操纵表观基因组：可以是温度，可以是机械应力，也可以是药物。使用药物来调节表观基因组已经是一个相对常见和成熟的方法，尤其在癌症治疗方面。因此，我们可以利用许多其他方法来使我们身体的细胞更年轻。

Q

您认为衰老是不可避免的吗？

A

是的，我并不是永生论者。熵增是一种物理定律，万事万物都无法逃脱。按照宇宙的规律，在某个时刻，我们注定要死去，但不应该太早。如今，许多抗衰老和长寿技术在如火如荼地发展，所以我们认为人们距离活到150岁并不遥远。

图注：辛克莱教授著作《可不可以不变老》，书中分享了目前正在开展研究的多项抗衰技术，以及他本人的独家抗衰方案

Q

可以分享您下一步的研究计划吗？鉴于您已经开始在非人类灵长类动物身上进行实验，这项技术距离人体临床还有多远？

A

在灵长类动物研究中，我们已经看到了希望。如果能成功，第一批人体临床将在该研究完成后的几年内开展。

虽然我不敢百分之百保证这一技术的前景，但如果它能治愈猴子的失明，我会对它在人身上同样起作用这一点持乐观态度。

即使未来几年内我们没有成功，我也相信会有别人会成功。因为自从2020年Nature那篇论文发表以来，已有大约50亿美元投资于抗衰老药物开发。抗衰科技公司雨后春笋般涌现，扎根这一赛道。

因此，即使我们没有率先成功，我相信抗衰老药物开发领域也会有其他科研人员取得重大突破。

—— TIMEPIE ——

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