Carreira组JACS：有机催化非活化烯烃的分子间光促环丙烷化

导读

最近，瑞士苏黎世联邦理工学院的Erick M. Carreira课题组报道了一种有机催化光促分子间环丙烷化反应。在有机光催化剂催化和光照作用下，一系列单、双、三取代烯烃可以和α-溴-β-酮酸酯或α-溴代丙二酸酯发生环丙烷化反应，生成多取代环丙烷化合物。该反应对氧气和湿度不敏感，且兼容多种官能团，包括：酸、醇、卤化物、醚、酮、腈、酯、酰胺、氨基甲酸酯、硅烷、锡、硼酸酯以及芳烃。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/ jacs.2c11680）。··

背景介绍（Figures 1-2）：

环丙烷是重要有机化学合成子，广泛存在于天然产物、药物分子、农药和香水分子中。构建环丙烷的经典方法有金属催化重氮烷的反应、Simmons−Smith反应、Kulinkovich反应、Corey−Chaykovsky反应和碳负离子的烷基化。利用贵金属和有机光催化剂的环丙烷构建方法也多有报道。光化学驱动转化是有机合成研究的热点之一。铱和铑光催化剂在可见光化学领域应用广泛，有机光催化剂也多有研究。

（Figure 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

β-酮酸酯参与的环丙烷化反应已经有相关报道。如Figure 2所示，简单的环丙烷可以通过β-酮酸酯和邻二溴代物间的烷基化反应实现。Stephenson等人发现在光照下，α-溴代丙二酸酯能和烯烃发生原子转移自由基加成反应（ATRA），转化成γ-溴代丙二酸酯。Tokuyama组报道了分子内α-溴-β-酮酸酯和烯烃的分子内光促环丙烷反应，但分子间反应并不能发生。最近，Erick M. Carreira课题组基于组内前期研究成果，报道了一种新颖的非活化烯烃和α-溴-β-酮酸酯或α-溴代丙二酸酯间的有机催化光促分子间环丙烷化反应（Figure 1）。

（Figure 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

条件筛选研究（Table 1）：

基于Figure 2的设想，作者首先开展反应可行性研究。通过对光催化剂、溶剂、浓度、添加剂、碱等进行详细筛选（详见SI），得出如Table 1, entry 3所示最优反应条件。从Table 1可以得出：1）相比苯并吩噻嗪（benzophenothiazine）催化剂PC-3，苯并噻嗪喹喔啉（benzothiazinoquinoxaline）催化剂PC-1和PC-2催化效果更好，其中PC-1是最优催化剂（entry 3）；2）反应对空气和湿度不敏感，在空气条件下即可获得高产率（entry 3 VS entry 4）；3）四氟硼酸锂对反应有害，提高2,6-二甲基吡啶至4当量有助于提高反应产率；4）有机光催化剂、光照、2,6-二甲基吡啶对反应的进行至关重要缺一不可（entries 7-9）。

（Table 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

底物拓展研究（Figures 3-5）：

基于Table 1优化出的最优反应条件，作者接着开展底物拓展研究（Figures 3-5）。如Figure 3所示：1）带多种基团的β-酮酸酯，包括乙基、异丙基、苯乙基等都可以和烯烃2a发生环丙烷化，以中等产率得到对应产物3a-3e；2）带多种基团的烯烃，包括萘酚、富电子苯基、缺电子苯基、一级醇羟基、氯代烷基、酯基、酰胺基、氨基甲酸酯、氰基等都可以和β-酮酸酯1a发生环丙烷化，以中等产率得到对应产物3f-3t。

（Figure 3, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

在Figure 3中，作者发现部分产物有中等非对映选择性，例如3c和3d有2:1的d.r.值。作者认为酯基可能具有控制非对映选择性的作用，因此开展了如Figure 4所示底物拓展研究。在Figure 4中，2,6-二叔丁基苯基酯4能和多种烯烃发生环丙烷化反应，以中等产率至较高非对映选择性得到对应产物6a-6f。

（Figure 4, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了验证该环丙烷化反应的通用性，作者接着对α-溴代丙二酸酯7和烯烃间的环丙烷化反应开展条件筛选和底物拓展研究。通过对光催化剂、溶剂、浓度、添加剂、碱等进行详细筛选（详见SI），得出如Figure 5所示最优反应条件。相比α-溴-β-酮酸酯，α-溴代丙二酸酯参与的环丙烷化反应，PC-2是最优催化剂，四氟硼酸锂起着重要作用。底物拓展研究显示，多种单取代烯烃、1,1-二取代、1,2-二取代和三取代烯烃8a-8r都能和α-溴代丙二酸酯7发生环丙烷化，以中等及以上产率得到对应产物9a-9r。反应兼容多种重要官能团，包括：硅烷、锡、硼酸酯等。所得产物9r可以通过脱羧和酯水解两步反应转化成天然产物olibanic acid。

（Figure 5, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

反应机理研究（Figures 6-7）：

（Figure 6, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者通过一系列验证实验（Figure 7），得出如Figure 6所示可行的反应机理：催化剂PC-1在光照下转化成激发态PC-1*；PC-1*还原α-溴-β-酮酸酯1a生成自由基10a和PC-1•+；10a和烯烃2发生自由基加成生成自由基10b；10b被PC-1•+氧化成正离子中间体后，再发生正离子捕获生成中间体10c；10c在碱性条件下发生环丙烷化转化成产物3并再生催化剂，完成整个循环。

相关验证实验包括：1）Figure 7A的红外-可见光谱吸收实验显示，催化剂PC-1和PC-2分别在412 nm和414 nm具有最高吸收峰，且蓝光（Blue LEDs）在410 nm-510 nm间辐射出>90%的光能，因此蓝光辐射几乎完全被PC-1和PC-2吸收；2）Figure 7B的Stern−Volmer荧光淬灭实验结果显示，荧光能被溴化物1a淬灭而不会被2,6-二甲基吡啶或烯烃2a淬灭，结合循环伏安法实验测试结果，作者认为1a能被还原成碳中心自由基10a；3）Figure 7C的自由基捕捉实验显示反应经历了自由基反应机理；4）Figure 7D的量子产率确定实验显示反应经历了闭合的光氧化还原催化循环机理；5）Figure 7E左侧的氢/氘交换实验显示，乙酰乙酸酯在缺少四氟硼酸锂的情况下也能发生氢/氘交换，相反丙二酸酯在缺少四氟硼酸锂的情况下难发生氢/氘交换。结合前期实验结果，作者得出如Figure 7E右侧的结论：α-溴-β-酮酸酯在锂盐存在下易通过烯醇化发生分解，且通过自由基加成所得产物（pK a = 11）的烯醇化并不需要锂盐；相反，α-溴代丙二酸酯在锂盐条件下稳定且有助于其自由基加成产物的烯醇化。总之，相关验证实验能够证明Figrue 6机理的可行性。

（Figure 7, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

总之，Erick M. Carreira课题组基于有机光催化剂，报道了一种新颖的非活化烯烃参与的光促分子间环丙烷化反应。该反应条件温和，底物普适性广，为烯烃的环丙烷化提供了一种新的策略。

论文信息：

Intermolecular Organophotocatalytic Cyclopropanation of Unactivated Olefins

David M. Fischer,‡ Henry Lindner,‡ Willi M. Amberg,‡ and Erick M. Carreira*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c11680

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