鱼用疫苗为何效果欠佳？哪里能买到质量好的疫苗？陈昌福再谈研制“自家疫苗”的意义和必要性

陈昌福老师写在前面的话：

2月3日，"农财宝典 大国渔业”微信公众号上（ncbd000）发布了题为《》的文章后，也许是我们在文章涉及到了鱼用疫苗的问题吧，接到了一些读者关于鱼用疫苗的问题，其中有一些人告诉我们，准备在今年放养鱼种时接种鱼用疫苗，我国的什么鱼用疫苗是合格的疫苗？在什么地方能买到质量好的鱼用疫苗等......

其实，关于我国鱼用疫苗的问题，我们在以前也发布的相关文章中，已经表述过我们对我国鱼用疫苗研制与使用方面存在有一些问题的相关意见。这里将我们认为我国鱼用疫苗研制和使用过程中存在的问题，再一次比较系统地陈述出来，供关心这个问题的读者们参考。

在这里我们愿意强调的一个问题是，我们无意否定我国过去在鱼用疫苗研究中取得的众多成绩，将一些存在的问题揭示出来唯一目的，是在于提醒后来的鱼用疫苗研究者们，能在研究中注意到这些问题并给予相应地改进，少走一些弯道而已。

鱼用疫苗研制与应用在我国遇到的问题与对策

摘要：本文讨论了我国鱼用疫苗研制与应用中遇到效果不佳的问题，并提出了相应的对策。指出我国现有的几个商品化鱼用疫苗，之所以在不少水产养殖现场应用后，其免疫防御效果欠佳，主要原因是因为在研制这些鱼用疫苗前，对全国不同水产养殖区域内致病生物的血清型背景等状况没有研究清楚，研制的鱼用疫苗中缺乏能针对当地致病生物的保护性抗原的缘故。在这种问题没有获得解决之前，从不同水产养殖区域患病水产养殖动物体内分离致病生物，在阐明区域类致病生物血清型等背景状况的基础上，研制用于这个水产养殖区域的“自家疫苗”，是我国现阶段鱼用疫苗研究中应该考虑采用的对策。

关键词：鱼用疫苗；水产养殖动物；疫病防控；免疫防控；免疫应答

水产养殖业者都知道，我国防控水产养殖动物疾病的方针是“预防为主，防重于治”。防控水产养殖动物疾病主要有三条途径：即生态防控、免疫防控和药物防控。这三条防控水产养殖动物疾病的途径，在我国水产养殖业中应用时，均可能遇到各种各样的问题甚至是障碍。在这篇小文章中，我们只是讨论免疫防控途径中涉及到的主要产品——鱼用疫苗在我国研制与应用中遇到的问题，以及应该如何应对的措施。

01

接种鱼用疫苗预防水产养殖动物疫病是可行的

已经有大量关于对水产养殖动物接种疫苗预防疾病的试验结果证明，接种鱼用疫苗对预防水产养殖动物的疾病，是可以获得明显的预防效果、是完全可行的。在全世界范围内，正在进行人工养殖的水产养殖动物种类很多，这些水产养殖动物所属分类等级也存在较大的差异，不同种类的水产养殖动物免疫系统（immune system）的进化程度存在较大的差异。

日本学者伊丹利明曾经采用鳗弧菌（Vibrio anguillarum）制备的灭活菌苗，对分类地位相对较低的日本对虾（Penaeus japonicus），口服给予鳗弧菌的灭活疫苗后，检测到受免日本对虾对鳗弧菌活菌攻毒，已经产生了一定的特异性免疫预防效果。国内、外已经有了对各种养殖鱼类通过接种各种病毒与细菌疫苗，对各种病毒与细菌性疾病获得免疫防控成功的不少先例。

在利用接种鱼用疫苗对养殖鱼类各种疾病实施免疫预防的研究与应用方面，以挪威和日本等国实施的较为普遍与成功。挪威人在海水养殖大西洋鲑（Salmo salar）的疾病防控过程中，在上世纪七十年代开始就已经向全世界宣告，不再采用抗生素类兽药防控养殖大西洋鲑的细菌性疾病，而是根据大西洋鲑各种病毒与细菌性疾病的发病规律，定期地给各种规格的养殖大西洋鲑接种相应的致病性病毒与细菌性鱼用疫苗，实现了依靠免疫防控措施预防养殖大西洋鲑各种传染性疾病的目标。日本不仅已经研发出数十种商品化鱼用疫苗，日本农林水产省关于鱼用疫苗的使用，还专门制定了相应的法规，譬如日本水产养殖业者在人工养殖香鱼（Plecoglossus altivelis）时，一定要给香鱼苗种接种防控鳗弧菌的鱼用疫苗，否则，香鱼的养殖业者就会受到相应处罚和罚款。

与药物防控相比，免疫防控水产养殖动物的各种传染性疾病，完全可以达到防患于未然的目的。免疫防控措施不仅因为能避免水产养殖动物因病死亡而造成的巨大经济损失，还可以避免因为使用各种水产用兽药，造成的对养殖环境药物污染以及药物残留对水产品质量安全的影响。

因为水产养殖动物（尤其是硬骨鱼类、两栖和爬行类动物）已经具有比较完备的免疫系统，对于外源性抗原性物质能产生特异性免疫应答（immune response）。对水产养殖动物接种各种鱼用疫苗后，受免水产养殖动物产生的免疫力可以长达数月之久。因此，如果能根据水产养殖动物疾病的流行规律，适时地掌控免疫接种鱼用疫苗的时间，对水产养殖动物实施免疫防控的良好防御效果，是完全可以期待的。

02

我国鱼用疫苗研制中存在的主要问题

几十年来，我国先后获得农业农村部批准可以商品化生产文号的鱼用疫苗，已经有了草鱼出血病细胞灭活疫苗、鱼嗜水气单胞菌败血症灭活疫苗等8个鱼用疫苗。

从我国水产养殖面积与水产品总产量的角度而言，我国属于全世界范围内的水产养殖业大国，而且水产养殖对象众多，具有一定养殖规模与产量的水产养殖动物达数百种之多。根据农业农村部发布并于2022年6月29日开始实施的《一、二、三类动物疫病病种名录》，严重危害我国水产养殖动物的疫病有36种，其中二类疫病14种，三类疫病22种。但是，根据我国不同水产养殖区域流行的水产养殖动物病害调查结果，能严重危害水产养殖动物的疫病远不止这36种，而是至少在百种以上。

面对我国水产养殖动物每年均遭受到各种疫病危害的现状，至今只有数种商品化鱼用疫苗应市，显然是与我国水产养殖业大国地位与水产养殖动物疫病防御需求不相协调的。然而，即使这十分有限的几种商品化鱼用疫苗，至今也未能在全国范围内得到普遍地推广和应用。究其原因我们认为我国鱼用鱼苗研制中存在如下的问题，是需要认真总结和反思的。

2.1制备鱼用疫苗出发毒株的血清学背景不清楚

近几年，国内、外关于冠状病毒疫苗的研究状况，可以帮助我们明白了解制备疫苗毒株的血清学背景是非常重要的问题。为了免疫预防新冠肺炎，迄今为止，在世界范围内已经研制出数十种疫苗。对于一种新冠病毒为什么要研制如此众多不同类型的疫苗呢？简而言之，这样做的目的只是为了应对新冠病毒不断变异的特性。

自2020年9月，在英国率先鉴定出新冠病毒得阿尔法毒株（alpha strain）后，随后在世界不同的地方，先后不断地检测到了新冠病毒的贝塔毒株（beta strain）、伽玛毒株（gamma strain）、德尔塔毒株（delta strain）、奥密克戎毒株（omicron strain）和拉姆达毒株（lambda strain）等多种类型的新冠毒株，而且每个类型的毒株又存在数量不等的亚型。譬如在不同地区的奥密克戎毒株还存在发生了突变的BA.1、BA.2.12.1、BA.4、和BA.5等多个亚型的毒株，据有关资料介绍，现在全球已经先后出现了约4000个新冠病毒的变异毒株。

如果疫苗的研制者只是采用某种类型的新冠病毒毒株制备疫苗，坚持所谓的“以不变应万变”做法的话，那么，在其所制备的新冠病毒疫苗中，可能会因为不存在与已经变异毒株的共同保护性抗原（protective antigen）。即使接种这种疫苗后，对于由已经发生变异的新冠病毒毒株引起的感染，也是不会有免疫保护作用的。这就是国内、外的新冠病毒疫苗研制者，需要不断地利用新获得的新冠病毒毒株，研制预防新冠肺炎疫苗的原因所在。

我国地域辽阔，在不同的水产养殖区域，同一种致病性病原生物可能因为长期所处的环境因素不同，就可能在其变异过程中出现不同的变异毒株。譬如我们早年完成的对从不同地方获取的柱状黄杆菌（ Flavobacterium columnare ），分析其血清型（serotype）的结果表明，来自不同水产养殖区域的分离柱状黄杆菌菌株，存在着不同的血清型。 而血清型不同的致病菌体上存在的保护性抗原，可能是不完全一样的。 这就是我们当年从湖北地区患病草鱼（ Ctenopharyngodon idella ）中分离的柱状黄杆菌，制备成灭活疫苗后用于北京、广东等地养殖草鱼，没有获得免疫保护力的原因所在。 如果不了解水产养殖动物致病菌这种分子水平上的差异与特点，研制的鱼用疫苗上没有包括当地致病病原生物上特有保护性抗原的话，将这种鱼用疫苗接种到水产养殖动物后，受免水产养殖动物就可能不会产生相应的特异性免疫保护效果。

长期以来，我国没有完成过全国性的水产养殖动物病原生物流行病学调查了，更没有进行过水产养殖动物病原的分子流行病学调查，因此，对于水产养殖动物物病原生物的血清学背景都是不清楚的。因此，鱼用疫苗的研制者将来自某一个地方的病原生物，作为研制鱼用疫苗的出发毒株，并且将研制的鱼用疫苗，用于不同地方水产养殖动物疫病的免疫防控，就有可能因为病原生物保护性抗原的不同，导致实施免疫接种后的水产养殖动物，因为不能获得特异性免疫防御能力而免疫失败。

2.2通过监测鱼用疫苗免疫防御效果变化状况做出及时改进

参照人用霍乱疫苗（cholera vaccine）的开发和应用过程，就可以明白疫苗在应用过程中，连续监测疫苗使用后获得的免疫防御效果变化的重要性。在霍乱疫苗研制过程中，就是通过在该试制疫苗在应用过程中，对其防御效果变化状况连续监测的基础上，不断地改进霍乱疫苗的制备工艺的。由美国马里兰大学疫苗发展中心研制的霍乱弧菌CVD103-Hgr减毒株，最初是由瑞士的血清疫苗研究所生产的，疫苗出发菌株为稻叶型A-B+株。所谓A-B+就是霍乱菌毒素中的有毒部分A亚单位缺失了，而无毒部分B亚单位依然存在。用这个毒株制备的疫苗口服一次是安全的，而且具有很高的免疫原性。但是，当这个疫苗接种到北美的志愿者后，再以有毒霍乱弧菌菌株攻毒时，可以保护其受免者不得霍乱。但是，将这种疫苗用在印尼共约67000人的大规模现场观察中，其免疫防御效果与对照组相比，却没有获得统计学上的显著差别。其原因至今尚未明了。

后来，由瑞典歌德堡大学的Holmgren等人，研制的口服福尔马林灭活全菌体加B亚单位霍乱疫苗，是由灭活霍乱弧菌全菌体加B亚单位组成的，接种途径也是采用的口服给予。这种疫苗于1980年在孟加拉国完成的3次免疫防御效果监测中，短期内（半年）的免疫防御效果可达到85.0%的保护率，但是，3年后再使用这种疫苗的免疫防御效果就只有50.0%的免疫保护率了。

最近，由越南研制了口服灭活霍乱弧菌全菌疫苗。与前述额霍乱弧菌疫苗不同之处是，这种疫苗不加B亚单位。因此，也不用服碳酸氢钠中和胃酸或以肠溶衣将疫苗包裹，从疫苗制备程序到服用过程均比较简单。这种灭活霍乱弧菌疫苗中包括两种弧菌:01及E1Tor霍乱弧菌。值得注意的的是这种霍乱弧菌疫苗中含有569B株，其优点是该菌株可使疫苗中含有毒素共调菌毛（TCP）。这种灭活疫苗在越南已做了大规模的现场观察，口服接种该疫苗2次，2次服用中间隔2周。在服用该疫苗后的8~10个月时间内，该疫苗的先对保护率可以达到60.0%。

人用霍乱弧菌疫苗的研制与应用的过程说明，疫苗的研制是不可能做到一劳永逸的。对于疫苗的开发者而言，需要在疫苗的应用过程中，不断地观察疫苗实际免疫防御效果的变化、分析其原因，通过不断地针对疫苗出发菌株抗原的变异程度，更换制备疫苗出发毒株或者改进疫苗的制备工艺与程序，才能保证疫苗始终具有良好的免疫防御效果。

从不同的水产养殖现场获得的关于我国几种鱼用疫苗应用效果的信息表明，这几种鱼用疫苗应用效果都是很不理想的。究其原因可能就是不同养殖区域的同种病原生物存在不同血清型，或者是在鱼用疫苗应用过程中，病原生物已经发生了变异的缘故。因为疫苗应用效果的优劣，最终都是由疫苗中存在的保护性抗原状况决定的。人们在将某种致病病原生物开发为疫苗的过程中，所采取的疫苗制备技术与方法，不过就是为了尽量地保留致病病原中的有效抗原（effective antigen），而最大限度地除去其中的无效抗原（inactive antigen）而已。

03

研制自家疫苗的意义与必要性

在研制防控水产养殖动物疾病的疫苗时，也应该首先探索清楚其致病病原生物的包括血清型在内的生物学背景状况，阐明致病病原生物不同血清型与免疫保护之间的相关性。由于众所周知的原因，我国水产养殖区域辽阔，将不同地域中存在的致病病原生物血清型与保护性抗原全部了解清楚，客观地讲是存在不少困难的。而将致病病原生物的生物学背景资料了解清楚，对于成功地研发鱼用疫苗则是必需的先决条件。

在水产养殖动物致病生物的血清型等生物学背景尚未研究清楚之前，研制鱼用疫苗可以走“自家疫苗autogenous vaccine”的技术路线。所谓“自家疫苗”一般是指在从养殖现场发生疾病的动物体内分离鉴定病原生物后，选择具有引起疾病的代表菌、毒株，经大量培养且经过灭活处理，经再度检验对受免动物是否具有安全性后，制备成疫苗接种于局部区域内（病原生物血清型大致相同）水产养殖动物，完成在这个有限的水产养殖区域内水产养殖动物某种疾病的免疫预防。

关于用于水产养殖动物的“自家疫苗”，国内有部分专家的认识尚不统一，甚至还存在一定的误区。譬如他们担心农业农村部一旦允许研制和使用“自家疫苗”，就可能导致我国鱼用疫苗市场上出现鱼目混珠、泥沙俱下的混乱发生等。也有部分专家将“自家疫苗”理解为由水产养殖业者自己制备的组织浆土法灭活疫苗等。国内部分文献中报道的“自家疫苗”也并不是科学、规范意义上的“自家疫苗”，而是仅指在疾病流行现场分离致病生物制备的灭活疫苗。其实，“自家疫苗”从其本质上是存在两种的，一种是所谓的“自体疫苗”（虽然在英文名上“自体疫苗”与“自家疫苗”是一致的，均可以写成autogenous vaccine。但是，与给水产养殖动物群体使用的“自家疫苗”不同，“自体疫苗”是一种以感染自体材料制备并用于自体的灭活苗），即获取感染自体的病原材料制备成疫苗后，用于自体疾病的治疗；而另外一种就是现代意义上的“自家疫苗”。

近年来，一些发达国家的“自家疫苗”研究正在快速发展，“自家疫苗”也已经开始被广泛地使用。我国虽然在这方面存在一定的差距，但是，随着水产养殖业和畜、禽养殖业方式多元化，以及因为国内现有水产养殖动物“鱼用疫苗”的缺乏，国内的部分单位也正在开始研制和使用防御水产养殖动物疾病的“自家疫苗”。“自家疫苗”的有效性，也必将会引起水产养殖用动保产品制售企业以及水产养殖业者的注意。

综上所述，在我国尚未清楚地了解不同地区水产养殖动物致病病原生物的生物学背景资料之前，研制“鱼用疫苗”时，以研制“自家疫苗”为宜。这也是全世界的科学家研制和应用冠状病毒疫苗的现状，给予我们的重要启示。

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作者：华中农业大学 陈昌福，武汉科研时代生物技术有限公司 周鑫军

编辑：郑燕云（微信号zhengyyun11，新闻爆料、转载授权请加微信）

2023中国牛蛙美食文化节暨

第三届牛蛙产业绿色发展大会

时间：2023年2月中下旬

地点：广东汕头

一、组织机构

主办单位：南方报业传媒集团

承办单位：南方农村报 农财宝典 大国渔业

战略合作单位、联合承办单位、协办单位、支持单位、直播/晚宴等系列冠名单位等，火热招商中，欢迎优秀企业合作

支持媒体：人民日报、新华社、新华网、农民日报、南方日报、南方都市报、羊城晚报等媒体

二、活动主题

·食尚牛蛙·千亿产业·

三、活动亮点

产业化。这是一场牛蛙全产业链大阅兵，汇集种苗、饲料、动保、养殖、加工、消费等产业链条的企业，充分展现完备的全产业链发展模式。

标准化。这是一场关于牛蛙绿色养殖标准化大讨论，产、学、研、政、媒齐聚一堂，从理论到实践，从实践再到理论，用理论指导实践，推动牛蛙养殖生态化改革，引领牛蛙产业绿色、健康发展，实现了企业效益和社会效益的统一。

品牌化。这是一场牛蛙市场品牌大营销。牛蛙成为当代人餐桌上的“新宠”，快速发展的牛蛙餐饮市场吸引了众多品牌入局。牛蛙餐饮品牌纷纷在品牌故事与特色元素上发力，依靠品牌文化内核引发消费者的认同感。

食品化。这是一场牛蛙预制菜大汇演。牛蛙精深加工不断发展。站在预制菜的风口，随着无损冻蛙等技术的迭代更新，牛蛙预制菜工艺的不断提升，精深加工将成为牛蛙产业的一个重要增长点。

四、主要内容

采用“1+1+N”的活动形式，一场主论坛+1大展览（牛蛙全产业链、美食展览）+多项细分活动的形式，参会人数超1000人，参展企业超50家。

1

一场主论坛：牛蛙产业高峰论坛

邀请政府、专家、企业等，围绕牛蛙绿色升级和高质量发展开展讨论，输出智慧与力量。

主要议题方向：

1. 《2022中国牛蛙产业调研报告》

2. 牛蛙养殖绿色生态养殖模式探索与实践

3. 牛蛙养殖标准化分析

4. 牛蛙养殖投入品市场分析

5. 牛蛙主要病害分析

6. 牛蛙预制菜前景分析

7. 发布牛蛙十大预制菜品

8. 发布牛蛙绿色养殖技术规范

9. 发布牛蛙产业绿色发展共识

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一大展览：牛蛙全产业链展览展示

1、全国牛蛙餐饮文化展与美食推介会

2、发布一批牛蛙预制菜（包括现场展示、烹饪）

3、网红/美食家直播牛蛙美食展与现场烹饪（邀请网红/美食家直播）

4、牛蛙全产业链产品展示（苗种、饲料、动保、食品等）

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N场活动

1.牛蛙健康中国行大调研。

2.2022中国牛蛙产业风云榜评选。

3.发布《牛蛙餐饮行业发展趋势白皮书》。

4.中国牛蛙厨王争霸赛。

5.召开广东省牛蛙绿色发展转型升级联盟年会。

6.中国牛蛙产业绿色发展联盟成立大会。

7.美味牛蛙云展会。

8.牛蛙短视频大赛。

9.牛蛙美食带货直播。

10.牛蛙绿色生态养殖现场考察。

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