【合成】厦门大学霍浩华课题组Emerging Topic: 亲核性自由基作为HAT试剂应用于C(sp3)-H官能团化

Emerging Topic

Nucleophilic Radicals as Hydrogen Atom Abstractors in C(sp3)-H Functionalization Reactions

Tao Li, Jian Li, Haohua Huo*

Hydrogen atom transfer (HAT) is an elementary mechanistic step in organic synthesis. The photoredox-catalyzed HAT has transformed organic synthesis by enabling the activation and subsequent cross-coupling of traditionally inert yet ubiquitous C(sp3)-H bonds. While diverse electrophilic radical species have proven to be exceptionally effective HAT catalysts for selective functionalization of hydridic and electron-neutral C(sp3)-H, general methods using nucleophilic radicals as hydrogen atom abstractors in C(sp3)-H functionalization remain relatively underdeveloped. Herein, we highlight two creative and strategic advances in addressing this long-standing challenge, and emphasize reaction achievements, mechanistic insights, potential, and future challenges.

Radicals | Hydrogen atom transfer (HAT) | C(sp3)-H functionalization | Polarity matching | Photocatalysis

氢原子转移(HAT)是有机合成中一个重要的基元反应。近年来，以惰性但普遍存在的C(sp3)-H键作为自由基前体，光介导的HAT可以在非常温和的条件下直接实现碳自由基的可控形成和精准转化。作为经典C-H活化的重要补充，可见光介导的HAT为C(sp3)-H官能团化带来了革命性的变化。在这方面，众多亲电性自由基物种（主要是氮、氧、硫和卤素等杂原子自由基）已经被证实可以作为HAT催化剂或者试剂活化富电子和电中性的C(sp3)-H键。然而，根据极性匹配效应原理，缺电子的C-H键的氢原子转移反应由于缺乏有效的亲核性HAT催化剂，目前报道较少。尽管早期Roberts已经证实硼烷的胺或者膦络合物可以作为HAT试剂攫取缺电子的质子性氢原子，但它们的催化应用还鲜有报道（Chem. Soc. Rev., 1999, 28, 25–35）。

针对这一长期的挑战，上海交通大学叶俊涛等人发展了一种双重HAT催化策略（J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 11251-11261.），以胺-硼烷络合物作为亲核性HAT催化剂，以原位产生的硫醇作为亲电性HAT催化剂，通过两个极性匹配的HAT过程，巧妙地实现了缺电子C(sp3)-H键与非活化烯烃的氢烷基化反应(图1上)。此方法具有广谱的底物普适性和良好的官能团兼容性。机理实验和DFT计算证明胺硼烷络合物和底物之间的氢键对硼自由基的形成和极性匹配的氢原子攫取具有重要作用。

除了单电子氧化产生的硼自由基，甲基自由基最近也被证实可以作为亲核型氢原子攫取试剂（Nat. Commun. 2021, 12, 6950.）。Doyle等人证实商品化的N-酰氧基邻苯二甲酰亚胺（乙酰NHP酯）可以经光促单电子还原产生甲基自由基作为HAT试剂，攫取苄位C(sp3)-H键，进而与常见的亲核试剂发生氧化极性交叉反应，实现了一系列包括氟化在内的苄位C-H官能团化反应。尽管这一方法目前需要使用当量的乙酰NHP酯作为形式上的氧化剂，它首次驯服高度活泼甲基自由基作为HAT试剂应用于C(sp3)-H官能团化具有重要意义。

以上两项进展为产生亲核性自由基物种作为HAT催化剂或者试剂应用于缺电子C(sp3)-H键官能团化提供了重要范例。为了充分发掘亲核性自由基介导的HAT潜力，未来的研究方向很有可能会重点考虑：1）与过渡金属催化结合；2）发展更多样的亲核性HAT试剂；3）应用于不对称催化；4）尝试解决传统C-H活化未解决的科学难题。

上述亮点评述以Emerging Topic的形式发表于Chin. J. Chem., 2023, 41, 544-547。该项工作得到了科技部“催化科学”国家重点研发项目、国家自然科学基金委面上项目和厦门大学校长基金的资助。

认识本文的作者们

霍浩华教授简介

霍浩华：厦门大学化学化工学院教授、博士生导师、“海外高层次人才”青年项目入选者。霍浩华博士分别于2009年和2012年在厦门大学化学系获得本科和硕士学位，2016年获德国马尔堡大学最高荣誉博士学位，师从Eric Meggers教授。同年，在美国加州理工学院的Resnick奖学金的资助下，加入Gregory C. Fu教授课题组开展博士后研究。2019年，他加入厦门大学化学化工学院开展独立科学研究工作，课题组致力于发展绿色、精准的催化有机合成技术，为药物分子等有机功能分子的高效合成及工业应用提供新的思路和解决方案，当前主要研究兴趣是自由基型sp3C-H键不对称官能团化。针对烃类化合物高效活化的关键科学问题，发展适用于单电子活化的高立体选择性新型过渡金属可见光催化体系，开发模块化的不对称C(sp3)-H官能团化反应，通过深入认识C(sp3)-H键的选择性单电子断裂与重整过程的机制，揭示惰性有机分子催化转化的反应机理，从而实现功能分子的高安全性、高选择性、高原子经济性、低能耗的催化精准合成。迄今为止，他以通讯作者或第一作者身份在Science、Nature、JACS、Nat. Commun. 等国际高水平期刊发表论文多篇，获得Thieme Chemistry Journals Award (2022) ，担任Chin. J. Chem.青年编委。