基因编辑、3D生物打印将如何改变“移植器官荒”？

2022年初，一场在美国马里兰大学医学中心完成的心脏移植手术引起了全球关注，因为移植到这名57岁患者大卫·贝内特体内的，是一颗接受过“基因修饰”的猪心脏。根据马里兰大学医学中心的介绍，他们对这颗心脏原来的猪主人进行了10处基因修改，同时结合创新药物的使用，以预防移植后排异反应的发生，最终使得这颗猪心脏能在贝内特体内正常发挥作用。

虽然贝内特在移植手术两个月后就去世了（执行该手术的医生表示可能是猪心脏带有病毒所致），但这场全球首例人移植转基因猪心脏手术，依然具有重大的意义，它验证了相关技术的可行性，这也意味着长期以来困扰临床医疗的供体器官短缺问题将有望得到解决。

根据世界卫生组织统计，全球每年大约有200万人需要进行器官移植，而全球平均器官供需比不到1:20，供体器官短缺是需要移植器官的患者们面临的最大难题，这也是全球科学界致力于解决的问题之一。近几年，异种器官移植、人造器官技术也都在快速发展，在解决“移植器官荒”方面有极大的潜力。那么，在未来，这些技术将在多大程度上满足器官移植需求？又将如何改变人类的未来？

基因编辑助力异种器官移植

器官移植是治疗终末期器官功能衰竭的最有效方法，然而在全球范围内，人类器官来源严重短缺，极大限制了相关临床治疗的推进。不平衡的供需现状，也让科学界转而将目光投向异种生物。

事实上，异种器官移植研究已有较长的发展历史，根据《纽约时报》的报道，早在20世纪60年代，就已有手术尝试将黑猩猩的肾脏移植到人类患者体内，当然，彼时的技术水平自然是无法带来理想的效果。在之后几十年里，异种器官移植的研究不断推进。不过，在20世纪80年代到90年代，几起失败的案例却让异种移植的研究热度跌至冰点。

1984年，美国洛杉矶的一名医生给一个早产女婴进行了狒狒心脏移植，手术后女婴仅存活1周就死亡；1992年6月，美国匹兹堡的一名医生对两位患者进行狒狒肝脏移植，其中一位患者于术后70天死于复合性感染，另1位于术后26天死于胆道并发症腹膜炎；1992年10月，美国一名医生对一位暴发性肝昏迷患者实施了猪肝脏移植，患者在移植术完成24小时后死亡。

在这几例异种移植失败案例发生后，异种器官移植临床应用被禁止，随之进入了将近30年的“冷冻期”。近年来，随着免疫生物学、基因工程学等研究的推进以及基因编辑等技术的发展，异种器官移植的可行性逐步提高，不过，异种器官移植所面临的包括移植排斥反应、移植物功能不全以及可能存在的传染病风险等，对于医疗人员来说依然十分棘手。其中，免疫排斥反应是异种器官移植所面临的最大难题。为此，科学家们尝试通过基因工具，修改那些导致异种器官排斥反应的基因，以此保障异种器官移植的成功。

本文开头提到的这场手术中，供体猪正是经过了基因编辑，同时结合了创新药物的使用，降低了移植后排斥反应发生的概率。据介绍，科学家们对这头供体猪经过10种基因修饰，包括GGTA1、CMAH、B4GALNT2和GHR的敲除以及人类CD46、CD55、TM、EPCR、CD47和HO1的导入。其中，3个可以激活人抗体的糖基化抗原基因GGTA1、CMAH和B4GALNT2被敲除；生长激素受体基因GHR被敲除，防止心脏过度生长；6个可以减轻免疫排斥反应的人源基因CD46、CD55、TM、EPCR、CD47和HO1则被导入。

虽然贝内特在术后两个月不幸死亡，但这一场实验性手术至少证明了借助基因修饰手段的动物心脏可以在人体内发挥作用且不会立即被排斥。而在此之前，已有3例基因编辑GTKO猪肾脏体外移植到脑死亡患者的案例。其中，2021年10月20日，世界首例猪肾移植手术在纽约大学医学院朗格医疗中心完成。

异种器官移植的发展将很好地解决供体器官不足的问题，基因编辑等技术也有希望很好地解决宿主对植入器官的排斥反应，不过对于科学家以及患者们而言，如果能够使用自体细胞发育或打造出人造器官，从源头处消除移植排斥等问题，无疑是更好的选择。

3D生物打印的潜力

美国生物学家、诺贝尔奖得主吉尔伯特曾预言：“用不了50年，人类将能够培育出人体所有器官。”随着再生医学、基因工程等研究的发展，这一预言在逐渐成为现实。3D生物打印、干细胞培养“类器官”等技术正在为人类提供可以满足不同需求的人造器官。

2019年4月15日，以色列特拉维夫大学宣布该学校实验室3D打印出了一颗“心脏”，根据特拉维夫大学实验团队负责人之一阿萨夫·沙皮尔介绍，这是世界上第一个利用患者自己的细胞和生物材料3D打印出的三维血管化的工程心脏，亦即具有血管组织的三维人造心脏。

从技术原理来看，3D打印心脏的技术首先会从实验者的脂肪组织中提取人类细胞，然后将其改造成干细胞，进一步将细胞分化为心脏中各种类型的心脏细胞，之后这些新的心脏细胞将与无机材料混合，制成生物墨水，最终进行3D打印。由于使用的是患者自己的细胞，因此可以避免出现器官移植过程中常见的排斥反应，这无疑让移植手术的成功有了更大的保障。

由于心脏体积大、细胞种类繁多且需要自主跳动才能具有功能，因而打印3D心脏比打印其他脏器更为复杂，所以这项成果也显得意义重大。在特拉维夫团队实现了这一实验成果之后，3D打印心脏也在不断发展。2022年7月，一篇发表于国际顶尖学术期刊《科学》名为《用聚焦旋转喷射纺丝重建心脏的螺旋结构-功能关系》的论文指出，其所采用的聚焦旋转喷射纺丝 (FRJS)是一种增材制造方法，可以快速制造具有3D几何形状可编程排列的微/纳米纤维支架。该团队认为，FRJS允许快速制造在三个维度上具有可编程纤维排列的结构，借此可以重建迄今为止通过当前生物制造技术无法获得的复杂解剖结构。该科研成果也被美国科学促进会评为器官生物制造的重要一步。

虽然目前3D打印心脏尚未有临床应用案例，但已经有3D打印的器官、组织如下颌骨、器官支架、颅骨、脊柱、骨盆等进入临床。以我国为例，早在2001年，我国就成功完成了国际首例将3D打印技术用于颌面的修复手术。近几年也陆续出现了“术前病变模型打印制作”“定制个性化假体与体内植入物”等案例。

“按需器官制作”未来可期

无论是异种器官移植还是3D器官打印，技术的发展始终是人类应对疾病、衰老的有力武器，每一项技术实验的推进，都在预示着人类社会下一个明媚的未来。“按需器官制作”因其在缓解人类供体器官紧缺方面所具备的巨大潜力，被《麻省理工科技评论》评为“2023年全球十大突破性技术”之一，大卫·贝内特的心脏移植手术也是绕不开的一场意义重大的突破性实践。

在《麻省理工科技评论》看来，未来器官工程可能根本不需要动物。目前，全球多个研究团队正在探索如何从头开始设计复杂组织，其中包括肺部形状的 3D 打印支架，还有从干细胞中培养出的泛用“类器官”，用来模仿特定器官。不过，大部分研究尚处于早期阶段。无论是在动物体内生长，还是在制造工厂内培育，可以无限供应的人造器官都会使移植变得更加普遍，让更多的患者获得救治。

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