相信免疫系统的力量——对话诺奖得主、癌症免疫治疗先驱Jim Allison博士

▎药明康德内容团队编辑

“当前是从事生物医学研究和癌症研究的最佳时机。有史以来的第一次，我们可以在一句话中同时提到‘癌症’和‘治愈’——诚然，这只是一小部分患者，但癌症的治愈正在开始变得触手可及。”

——Jim Allison博士

Jim Allison博士是2018年诺贝尔生理学或医学奖得主，目前担任James P. Allison研究所主任和MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）免疫学系的副主任。他在T细胞免疫应答的调控和癌症免疫疗法的开发方面建树颇丰，其研究工作开启了T细胞抗原受体的发现和CTLA-4抗体疗法ipilimumab的开发。他成功揭示了如何让免疫系统对抗肿瘤，并让所有人都开始相信免疫系统的抗癌力量。近日，Allison博士接受了The Cancer Letter杂志的专访，讲述他与T细胞的不解之缘，以及数十年研究生涯中的感悟。

▲Jim Allison博士（图片来源：MD安德森癌症中心官网）

T细胞的忠实信徒

在Jim Allison博士的早期职业生涯中，肿瘤学领域似乎对他的T细胞研究不以为然。 他是在本科时期的一门免疫学课程中最初认识了现在大名鼎鼎的免疫细胞，但在当时，连教授都对Allison对于T细胞的痴迷感到担忧。

“我记得课后去找教授，问道：‘免疫细胞是怎么工作的？它们是如何发现身体出现问题的？’但教授却回答道：‘没人知道’。他甚至不认为有T细胞这种东西存在，因为他是一个彻彻底底的抗体专家，他只是认为那是某种吸收了抗体分子的奇怪巨噬细胞。”说起T细胞研究领域最初遇冷的情形，Allison博士在多年后的采访中依然记忆深刻。

显然，教授的话并没有说服他，他想要了解这些细胞是如何工作的。于是，他决定投身于免疫学的研究来找寻答案，在完成博士训练后，Jim Allison开始了围绕T细胞的独立研究生涯。当时，T细胞受体还没有被发现，尽管文献中有许多信息，但都未成体系，参考价值并不高。“所以，我开始做这件事，最后解析出了T细胞抗原受体的结构。”谈起研究生涯的起步，Allison博士如是说。

图片来源： 123RF

发现T细胞的“刹车系统”

Allison博士的研究重点继续聚焦于T细胞研究，尤其是T细胞的调控机制。促使他从基础免疫学家过渡到肿瘤免疫学家，并最终获得诺贝尔奖的转变来自于发现CTLA-4的治疗潜力。

Allison博士的团队一直从事CD28的研究，这是一种T细胞表面的共刺激分子受体，在他们看来，这是免疫反应的“油门踏板”。同时，Allison博士也开始对CD28的一个高度同源分子CTLA-4感兴趣，领域内的其他学者认为它是另一个“油门踏板”分子，但是Allison博士团队的研究表明，CTLA-4实际上是一个停止免疫反应的“刹车系统”。这个发现给予了他灵感——也许免疫系统无法识别癌症的原因是由于癌细胞通过激活CTLA-4向T细胞传递了免疫抑制信号，使其能够逃脱免疫系统的攻击。 从这项研究开始，他之后的研究生涯开始步入肿瘤免疫学的轨道。

“那时我们已经在实验室里做了很多实验，这些结果表明实体肿瘤在免疫系统中是隐身的，也许正因为如此，肿瘤才抢占了先机，免疫系统很晚才做出反应。”Allison博士解释道。他和团队成员迅速转向做CTLA-4抗体的实验，他们将CTLA-4的抗体注入小鼠体内的肿瘤中，并成功观察到了肿瘤消退。此时的他开始尝试肿瘤免疫学的研究，并在后来逐渐完成从基础免疫学家向肿瘤免疫学家的过渡。

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Allison博士将这些研究数据公布于1995年在旧金山举行的国际免疫学家大会（International Congress of Immunologists），然而这项成果并没有引起学界的重视。当时，肿瘤免疫学领域正处于低谷，经历了多次试验失败后，人们开始认为肿瘤免疫学是小鼠模型的特性，不会在人类身上发挥作用。但是Allison博士对于自己的数据始终保持了强烈的信心，这促使他坚持下去，并且最终使得一种全新的治疗方法——CTLA-4抗体ipilimumab问世，挽救了许多人的生命。

“数据会和你对话。正确地设计实验，你就会得到一个好的答案，但你永远不会得到一个完美的答案。”说起当初的经历，Allison博士感叹道。“重要的是保持开放的心态”，在他看来，任何科学家都不应该说出“这一直行不通或永远行不通”这样的话，“前行，创造，并发现新的事物——你可以让以前从未发生过的事情发生”，这就是Allison博士眼中科学家的工作。

是起点而不是终点

2011年，ipilimumab获得了美国FDA的批准，用于治疗黑色素瘤。 Allison博士并没有止步于此，他开始积极探索如何扩展ipilimumab的应用范围，以治愈更多的癌种。 对于那些无法从这种免疫疗法中获益的患者群体，Allison博士也在积极思索他们治疗失败的原因，并决定深入研究免疫疗法在人体中的治疗机制，而不仅仅是“隔靴搔痒”，满足于小鼠模型的研究。

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为此，他和Padmanee Sharma博士共同牵头，在MD安德森癌症中心启动了免疫治疗平台，这是一个与美国国立卫生研究院（NIH）合作成立的赋能机构，通过分析治疗前、治疗中和治疗后的肿瘤样本进行免疫监测，以了解为什么这些药物只对一部分而非所有患者有效。该机构与MD安德森癌症中心在多项进行免疫癌症治疗的临床试验中达成合作。此外，该平台还与医药公司合作，帮助他们开发新的药物和疗法组合来更好地治疗癌症。

在采访结束前，Allison博士也与青年科研人员分享了自己多年的研究感悟和寄语。他认为科研人员必须重视并深入思考自己的实验数据，而不仅仅把它作为一个验证自己假设的工具。“那是一种非常短视的做法。仔细观察你的数据，因为它可能告诉你一些与你的假设完全无关的东西。”

在Allison博士看来，“当前是从事生物医学研究和癌症研究的最佳时机。有史以来第一次，我们可以在一句话中同时提及’癌症’和’治愈’——诚然，这只是一小部分患者，但癌症的治愈正在开始变得触手可及。”尽管在癌症治疗领域，需要学习和推进的事情还有很多，他相信，五年后它将是一个与现在不同的领域。

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参考资料：

[1]Jim Allison believed in the power of T cells—when hardly anyone else did，Retrieved Feb 2nd, 2023, from https://cancerhistoryproject.com/article/jim-allison-believed-in-the-power-of-t-cellswhen-hardly-anyone-else-did/

[2]About Dr. Allison，Retrieved Feb 2nd, 2023,from https://faculty.mdanderson.org/profiles/james_allison.html

[3]Immunotherapy innovator Jim Allison’s Nobel purpose，Retrieved Feb 2nd, 2023, from https://www.mdanderson.org/publications/conquest/immunotherapy-innovator-jim-allisons-nobel-purpose.h36-1592202.html

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