2022年HER2 ADC营收发布，HER2靶向药如何破局

2023年1月17日，恒瑞医药子公司盛迪亚旗下的HER2 ADC药物注射用SHR-A1811获批临床，用于治疗HER2低表达乳腺癌。

2022年12月，正大天晴首个ADC TQB2102获批临床，靶向HER2，用于治疗晚期恶性肿瘤。

2022年10月，Ambrx宣布由于HER2激烈的竞争，放弃核心管线HER2 ADC的开发，将重点转向 PSMA ADC药物。

HER2靶点一直是近几年的研发热门，在这个赛道上有企业加入，也有企业放弃，至今已有上百款药物瞄向HER2，竞争尤为激烈，同时又有“神药”DS-8021的正面压制。

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DS-8201

2019年，DS-8201于美国获批上市，治疗HER2阳性乳腺癌，凭借优异的疗效开启了乳腺癌治疗的新时代，与此同时，DS-8201的问世让更多药企纷纷涌入ADC的赛道。

之后，DS-8201相继拿下了胃癌和肺癌适应症。

2022年ASCO年会上，DS-8201治疗HER2低表达乳腺癌的3期临床结果公布，一时技惊四座，掌声雷动，DS-8201打破了乳腺癌“阴阳两分”的局面，正式拿下了乳腺癌的圣杯。

此后，一三共在乳腺癌领域做了全面布局规划，其他的HER2靶向药攻破乳腺癌领域变得更加困难。

另外，DS-8201并不满足与现在的成果，除了乳腺癌，肺癌和胃癌，DS-8201还在进行针对泛癌种的临床试验，包括结直肠癌、子宫癌、胆道肿瘤、胰腺癌等。

面对DS-8201的强力攻势，以及上百种药物的激烈竞争，HER2靶向药该如何突围。

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以量换价

DS-8201的问世和其优异的疗效，让罗氏的T-DM1逊色不少，2022年DS-8201全年营收约12.6亿美元，同比上涨超190%（2021年4.26亿美元），增长显著。

而罗氏的T-DM1全年营收20.8亿瑞士法郎，虽仍然高于DS-8201，但同比（CER）增长7%，相较于2021年16%的增长率疲态渐显。

去年，罗氏宣布T-DM1降价，降价幅度超50%，企图通过降价来抢夺市场。

同时，荣昌生物的维迪西妥单抗于2022年纳入国家医保目录，用于胃癌治疗，近期，尿路上皮癌也被纳入医保。据2022年报预告显示，2022年维迪西妥单抗的销售收入实现了快速增长。

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药物创新

在一些企业还在me-too的时候，很多企业开启了新思路，如双抗ADC药物。

双抗ADC分为两大类：双靶点ADC（如MUC1/EGFR ADC）和双表位ADC（如HER2/HER2 ADC）。

双抗ADC相较于单抗ADC，能产生更好的内化，降低对正常组织的毒性，并增强肿瘤靶向性和杀伤效果，以及解决耐药性问题。

目前布局HER2双抗ADC的企业多为靶向HER2双表位：

ZW49

ZW49是目前进展最快的，是用Azymetric和ZymeLink技术平台研发的双抗ADC，靶向ECD4和ECD2两个不同的HER2表位，通过可切割的二硫化物连接子偶联ZW25双抗和auristatin载荷。

ZW49的临床I期旨在确定ZW49的MTD和RD，并评估其在治疗局部晚期或转移性HER2表达癌症患者中的安全性和耐受性。

此前的临床前研究表明，与曲妥珠单抗ADC相比，ZW49具有更快速和更好的内化效率。

在低表达到高表达HER2的肿瘤模型中，均观察到显著的抗肿瘤效果，效果优于T-DM1。

但从最新公布的治疗HER2+乳腺癌13%的ORR来看，ZW49还有待努力。

TQB2102

TQB2102是正大天晴自研的一款HER2双抗ADC，靶向HER2两个非重叠表位ECD2及ECD4，也是正大天晴首个ADC药物，载荷采用氘代DXd。

注射用TQB2102静注入血后，抗体部分与HER2阳性肿瘤细胞表面ECD2、ECD4结合，ADC复合物经细胞内吞并转运到溶酶体，连接子经酶切后释放出小分子药物，导致DNA损伤和细胞死亡。

体外研究显示：注射用TQB2102可抑制HER2信号通路，具有抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用，并且小分子药物能通过旁杀效应杀死相邻细胞。

非临床研究表明：注射用TQB2102可以显著抑制HER2低表达的人胰腺癌细胞、中表达的人乳腺癌和肺癌细胞、高表达的人乳腺癌细胞和人胃癌以及T-DM1耐药细胞株的增殖，体内可抑制上述肿瘤在裸小鼠上的生长。

JSKN003

JSKN003为新型靶向HER2双表位的ADC，由康宁杰瑞利用特有的糖定点偶联平台自主研发，将抗体分子KN026重链糖基经过点击化学反应获得DAR值约为4的定点修饰抗体偶联物。

JSKN003相比同类药物具有更强的内吞活性和旁观者效应以及更好的血清稳定性，有效地扩大了治疗窗口。

在HER2高表达和低表达细胞（CDX+PDX模型）中均表现出良好的安全性特征以及与DS-8201相似的疗效。

轩竹生物的KM501则主要靶向HER2中低表达的肿瘤，据称对标DS-8201。

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适应症差异化

从目前公开资料可见，HER2靶向药的主要适用症多数集中在乳腺癌、胃癌、肺癌，但这些适应症早已有DS-8201领先在前。

虽然一三共和合作者阿斯利康在多个适应症上均有布局，但还有一些他们未曾接触的适应症，如尿路上皮癌，头颈部肿瘤，胶质母细胞瘤等。

尿路上皮癌如荣昌生物RC48，多禧生物DX126-262，美雅珂的MRG002等。

还有靶向HER2的CAR-T疗法，用于治疗胶质母细胞瘤。

值得一提的是，科伦药业的A166涉及的实体瘤适应症非常广泛，公开资料显示，适应症多达30多种，超过了DS-8201在研的适应症。

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正面对决

科伦药业的A166是第三代HER2 ADC，通过蛋白酶可裂解linker将新型毒素分子(Duo-5，微管蛋白抑制剂)定点偶联至曲妥珠单抗。

2022年ASCO年会上，A166用于经过多线治疗的HER2+乳腺癌患者的I期剂量扩展研究数据中，4.8mg/kg组ORR为73.9%，mPFS为12.3个月，不良反应可控。

对比DS-8201，同适应症的ORR为60.3%，mPFS为19.4个月，A166初步数据上显示了不错的疗效。

还有，Ambrx和新码生物合作的ARX788，虽然Ambrx放弃了，但新码生物似乎并未放弃。

ARX788的抗体部分曲妥珠单抗的重链有对乙酰苯丙氨酸（pAF）121 和对乙酰苯丙氨酸（pAF）114两个插入的非天然氨基酸，pAF 上的酮官能团与载药微管蛋白抑制剂 AS269的羟胺基团特异性结合形成肟键，从而产生均质的 ADC 药物，pAF-肟键极其稳定，不可切割，体内代谢产物仅有 pAF-AS269，而无游离毒素 AS269，该代谢物可以被 HER2 阳性细胞高效内吞和释放，从而极大提高了有效性与安全性，平均DAR为2。

12月9日，最新II期临床数据公布，结果显示ORR为71.4%（5/7），确认的ORR为57.1%（4/7），DCR为100%，中位ARX788治疗时间为7.2个月（研究尚在进行中）。

结果表明ARX788在接受过T-DM1治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中表现出优秀的抗肿瘤活性，此前针对HER2阳性实体瘤患者的I期临床研究也表明，针对既往接受过 T-DM1 和 DS-8201 治疗失败的患者，ARX788 仍能带来临床缓解。

也就是说，未来ARX788可能在DS-8201和T-DM1治疗失败的患者中发挥作用。

此外ARX788安全性方面也是可控的，没有报告与药品有关的严重不良反应（SAE），没有报告肺炎/间质性肺部疾病，要知道DS-8201除了喜树碱类药物表现出的胃肠道毒性外，还会引发间质性肺病（ILD）或肺炎重大不良事件。

此前有相关研究表明，在所有剂量和肿瘤类型中，DS-8201治疗发生药物相关ILD/肺炎的总发生率为15.4%。（新研究揭示DS-8201安全性堪忧）

面对让人担忧的ILD问题，这也给了其他HER2靶向药超越的契机。

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联合疗法

目前，包括DS-8201在内的多款药物正在尝试联合疗法。

ADC通常的联合给药策略：

此外，恒瑞还有多款DXd系列的me-too药物，在这里不多加赘述，总结来说，多家企业通过不同方面的差异化及改进不断在寻求突破，DS-8201不会是HER2的终点，它让我们看到了HER2靶点以及ADC更多的可能性，也促使着众多医药人不断的创新与前进。