首款国产3cl先诺欣挑战Paxlovid？我们还可以期待更多

虽然因为价格分歧没能进入医保，但Paxlovid的疗效和口碑，在诸多新冠口服药中依然是出类拔萃的。

且不说Paxlovid是世界卫生组织唯一强烈推荐的新冠口服药 [1] ，即便是未能和辉瑞公司在谈判中达成一致的国家医保局医药服务管理司副司长黄心宇都承认：从临床上和现有的证据上看，Paxlovid这款药“确实有效”。 [2]

有了Paxlovid珠玉在前，不但已被纳入医保的阿兹夫定和清肺排毒颗粒会被拿来鸡蛋碰石头，且后续推出的各种新药，也免不了会被用来和Paxlovid反复对比。

比如说去年5月曾和Paxlovid进行头对头三期临床试验的国产新冠口服药VV116（虽然业内有声音认为该试验并未回答药物事实上是否“有效”），以及刚刚获批上市的先诺欣。

笔者曾在前文对比过几款抗新冠口服药，分别从药物作用机制、疗效（包括三期临床试验数据和真实世界分析）、药物禁忌及不良反应这几个维度展开分析。

照例，本文也会从这几个角度对比先诺欣和Paxlovid。

作用机制

先诺欣和Paxlovid一样，均属于3CL（3C样蛋白酶或主蛋白酶）靶点药物。

我们知道，Paxlovid是由利托那韦+奈玛特韦组成的复合药。

利托那韦能够破坏病毒中酶的正常功能，使病毒无法完成组装和释放。

奈玛特韦则是新冠病毒主要蛋白酶Mpro的拟肽类抑制剂，能够让Mpro无法处理多蛋白前体，从而抑制新冠病毒在人体内的增殖。 [3]

作为国内第一款上市的3CL靶点药物，先诺欣是由利托那韦+先诺特韦组成的复合药。

对比Paxlovid，先诺欣的作用机制就很好理解了——

都是和低剂量利托那韦组合使用，其中主药先诺特韦所起的作用，相当于奈玛特韦。

由于先诺欣作用机制和Paxlovid相同，都是通过抑制病毒在人体内的复制，进而阻断病情的进一步发展。

先诺特韦能选择性地抑制新冠病毒3CL蛋白酶；对包括奥密克戎在内的多种变异株有效；与利托那韦联用，可有效抑制病毒在小鼠肺部和脑部的复制，并显著减轻病毒感染引起的肺组织损伤；安全性良好。能选择性地抑制新冠病毒3CL蛋白酶；对包括奥密克戎在内的多种变异株有效；与利托那韦联用，可有效抑制病毒在小鼠肺部和脑部的复制，并显著减轻病毒感染引起的肺组织损伤；安全性良好。

从作用机制看，先诺欣还是值得信赖的。

看到这里，很多读者会生出疑问：二者如此相似，先诺特韦是不是奈玛特韦的仿制药呢？

从先声药业发布的新闻稿看，先诺欣和辉瑞Paxlovid药同靶点，但分子式不同。从药物专利角度看，靶点是基础研究，是发现而不是发明。药物专利都是保护分子式或工艺，新的3CL靶点新冠药，分子结构式不同，临床试验方案不同。

所以，先诺特韦并不是奈玛特韦的仿制药，而是由国内自主研发、拥有知识产权的创新药。

先诺欣的研发单位不仅有企业，还包括国字号的药物研究所，该药由先声药业国家重点实验室主导，与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所联合开发。

虽然刚刚才获批上市，但先诺欣的研发起步非常早。

资料显示，2019年12月，新冠疫情暴发，中国科学院上海药物研究所第一时间成立了抗疫攻关团队，开展新冠肺炎治疗药物应急研发工作。可口服3CL蛋白酶抑制剂是抗疫攻关团队的重点研发方向之一。从口服有效的蛋白酶抑制剂类抗病毒药物特征结构出发，结合3CL蛋白酶晶体结构及其抑制剂构效关系，利用高成药性分子砌块库，中国科学院上海药物研究所与中国科学院武汉病毒研究所联合研究发现了先诺特韦。

2021年11月17日，先声药业与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所订立技术转让合同。

2022年3月28日及5月13日，先诺欣获NMPA签发的2项药物临床试验批准通知书，用于轻中度COVID-19感染者治疗等。

疗效

由于先诺欣刚刚上市，缺乏足够的真实世界研究，所以我们这里只对比二者的三期临床试验数据。

先说试验设计。

笔者曾经在之前的文章评论过进入医保体系的中药清肺排毒颗粒。

在其登记的两次临床试验中，患者样本的数量分别只有每组40人和每组150人。

作为对比 ，同为进入医保的新冠口服药阿兹夫定在巴西的试验样本为312人，Paxlovid的三期临床试验样本为2246人，Molnupiravir则招募了超过1400人。

我们知道，一项高质量的三期临床试验，参加试验的患者样本量通常不会少于1000人。

那么，先诺欣的三期临床试验样本数有多少人呢？

根据先声药业公开的信息，2022年8月19日，一项评估先诺欣治疗轻中度COVID-19成年感染者的有效性和安全性多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ/Ⅲ期临床研究达成首例患者入组，2022年12月16日完成全部1208例患者入组。

从试验设计和样本数量来看，先诺欣在这一点上是让人满意的。

然后看研究终点。

Paxlovid最大的优势，是能够明显降低新冠感染者重症率及死亡率。

2021年11月5日，辉瑞发布了一项研究，宣称在第二和第三期EPIC-HR(指对高危患者的新冠肺炎的蛋白酶抑制进行评估)临床试验的中期分析中，新型抗新冠口服药Paxlovid将住院或死亡风险降低了 89%。 [4]

从这一点来看，先诺欣三期临床试验的研究终点有所不同。

先诺三期临床主要研究终点为从受试者首次给药至11种目标（咳嗽、咽痛、发热、头痛、肌肉或全身痛等）新冠症状首次持续恢复的时间，次要终点包括从首次给药至5种/7种目标新冠相关症状持续恢复的时间及11种目标新冠症状持续缓解时间、病毒载量相对于基线的变化等。

从其设定的研究终点来看，先诺欣是具有一定优势的，根据先声药业发布的资料来看，该药在临床试验中具有以下表现：

加快症状恢复，缩短病程：在1208例有症状的轻中度COVID-19成年患者中，相较安慰剂，先诺欣显著缩短11种目标COVID-19症状首次达到持续恢复时间约1.5天，其中重症高风险亚组人群显著缩短约2.4天，同时临床数据提示尽早使用先诺欣疗效更优。

显著的抗病毒效果：先诺欣组病毒载量呈现快速、大幅的下降；用药后第5天，病毒载量对比安慰剂最大下降超96%。

核酸转阴时间缩短：先诺欣组核酸转阴时间较安慰剂组缩短约2.2天。

由于在临床研究中，先诺欣组与安慰剂组均无死亡，在已公布的试验数据中，没有看到先诺欣在降低感染者重症率及病死率方面的数据。

不过，根据先声药业发布的信息来看，先诺欣上市后，还将继续开展大范围真实世界研究，以进一步验证其临床有效性。

希望届时能看到更多让人振奋的数据。

药物禁忌及不良反应

一款药物的安全性，通常从其作用机制就能有所了解。

比如阿兹夫定Molnupiravir，其作用机制在于诱导病毒的RNA进行错误复制（突变），所以这类型药物相应的风险则是：既然病毒的RNA会因受到药物的诱导而发生突变，那么，人体细胞中的RNA同样面临突变风险。

由于胎儿和未成年人体内的大量细胞处于分裂中，所以，Molnupiravir和阿兹夫定都具备不可忽视的生殖毒性和遗传毒性。

同样，由于先诺欣的作用机制和Paxlovid类似，所以该药物在安全性方面也和Paxlovid同样相对可靠——

因为人体内没有3CL同源蛋白，先诺欣没有发现有生殖毒性和遗传学毒性，也没有观察到引起诱变作用的安全性问题。据其公告：在整个注册研究过程中，多项临床研究证实其安全性良好。当然，更进一步安全性数据揭晓，还有待其后续研究论文的发布。

药物价格

关于价格，笔者查阅到北京市医疗保障局官网发布的公告，先诺欣（先诺特韦片/利托那韦片组合包装）首发报价为750元/盒/完整疗程，含税出厂价（或进口到岸价格）705元-720元/盒。

作为首个国产3CL靶点新冠口服小分子药物，先诺欣的首发报价不到辉瑞Paxlovid（1890元/疗程）的40%，低于默沙东莫诺拉韦胶囊（1500元/疗程）的50%。

据悉，先诺欣将自动进入最新版“新冠防控指南”，并纳入临时医保药品目录，购买者仅需支付医保报销后的个人自付部分，按照个人自付10%计算，仅需不到100元。

应该说，相对于两款进口药，先诺欣的价格优势十分明显。

后记

因为过去对某些国产药物进行过批评，以至于有人认为我对国产药品不太友善，甚至是在“黑”国产药。

恰恰相反，正是因为对我国的医药产业抱以厚望，我才会对某些药物进行质疑和批评。

有些人并不懂得，无原则地支持任何国产药，则14亿中国人的健康，将可能成为最大的受害者。

真金不怕火炼，真正能证明自己的有效药物，会害怕质疑和批评吗？

任何一种能够证明自己的国产药物，我都会予以最大的赞美。

比如先诺欣和VV116，他们敢于进行某些国产药望而却步的大样本、双盲、随机对照组试验；他们敢于向世界上最强大的竞争对手发起挑战。

所以无论如何，他们都值得我们尊重。

期待这些遵循科学的现代医学药物，未来能持续拿出更多、更好的临床证据和真实世界研究，继续证明自己。

参考文献

[1] https://www.who.int/zh/news/item/22-04-2022-who-recommends-highly-successful-covid-19-therapy-and-calls-for-wide-geographical-distribution-and-transparency-from-originator

[2] https://baijiahao.baidu.com/s?id=1755366703905297940&wfr=spider&for=pc

[3] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-first-oral-antiviral-treatment-covid-19

[4] https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate