他是科学家，也是企业家，是产学研结合的示范者！陈学思院士团队2022年研究成果集锦！

陈学思院士，中国科学院长春应用化学研究所研究员，北京大学材料学院生物医用材料研究所学术带头人和召集人。陈学思院士1982年从吉林大学化学系本科毕业；1988年从中国科学院长春应用化学研究所硕士毕业后留所工作；1997年获得日本早稻田大学博士学位；1997年至1999年在美国宾夕法尼亚大学从事博士后研究；1999年受聘回到中科院长春应化所，担任研究员、博导；2004年获得国家杰出青年科学基金资助；2019年当选为中国科学院院士。已发表研究论文900余篇，他引3.3万余次，H因子96。申请专利140余项，授权290余项。

通过多年的努力研究，陈学思院士领导的团队攻克了化学与工程化难题，实现了万吨级聚乳酸稳定生产，获得了聚乳酸可吸收接骨螺钉和接骨板两项国家医疗器械注册证（III类）。近年来，项目完成单位及应用单位的聚乳酸树脂产品及其制品的新增销售额达10亿元以上。与此同时，陈学思作为项目负责人主持制定了聚乳酸树脂国家标准，为促进我国生物降解塑料产业发展，治理“白色污染”发挥了积极的推动作用。在医用材料方面，陈学思院士团队领衔成立了长春圣长春圣博玛生物材料有限公司，是目前有从“医用级聚乳酸类高分子材料”到终端可吸收医疗器械产品全链条研发与生产能力的高新技术企业。该公司通过超可控降解聚乳酸微球技术打造出国内首款Ⅲ类医疗器械级“童颜针”——“艾维岚-Lviselle”，具有“即时复溶、无结节”的优势，弥补了国内再生市场缺乏童颜针产品的空白，推动行业从“填充时代”进入“再生时代”。目前，该公司已完成数亿元人民币B轮融资，由战略投资方远洋资本领投，原股东持续加投，歌路资本担任独家财务顾问。新资金将用于新技术、新产品研发以及全球市场开拓。值得一提的是，陈学思院士团队参与创立的海正生物是世界第二家、国内第一家实现聚乳酸规模产业化的企业，目前已成为国内聚乳酸行业的领军企业，形成了10余种主要牌号、30余个细分牌号的产品系列。2022年，该公司IPO材料成功获上交所科创板上市委员会审议通过，这使得该公司成为应化所在科创板上市的第一家参股企业。

BioMed科技公众号持续关注并回顾了2022年陈学思院士团队在生物医用高分子材料领域的研究成果，供大家学习和交流。去年，陈学思课题组及其领导的研究小组在Advanced Materials，Angew，Advanced Science，ACS Nano以及Nano Letters等期刊上发表超过40篇研究及综述论文。内容如下

【2022年研究成果集锦】

1. Adv. Mater.：“围城”策略，智能聚肽自组装可诱导肿瘤特异性生物矿化

在肿瘤中，生物矿物沉积通过干扰代谢过程可有效控制肿瘤进展。然而，常见的羧基在肿瘤组织周围仅能构建较弱的矿物屏障，这是因为它们离子吸引能力较为温和。而在这方面，除了羧酸盐，如磷酸盐、膦酸盐、磺酸盐和羟基等阴离子基团也都可以在正常生理条件下诱导生物矿物（羟基磷灰石）的成核和生长。特别是磷酸根离子（PO43−），其对应的矿化物磷酸钙的溶度积常数较小，这也意味着其阳离子结合能力更强。因此在肿瘤中引入磷酸根离子有望促进形成完整的生物矿化外壳，从而可有效抑制原发瘤和转移瘤的出现。

鉴于此，中科院长春应化所陈学思院士和丁建勋研究员等人开发了一种可有效诱导生物矿化的纳米颗粒（BINP），以用于骨肉瘤的阻断治疗。BINP由结合了细胞膜插入片段、肿瘤微环境（TME）响应片段和离子螯合片段的嵌段共聚物构成。当静脉注射到荷骨肉瘤的小鼠体内后，BINP响应酸性TME发生膨胀，使纳米颗粒表面的十二烷基暴露，促进其插入细胞膜。随后，双膦酸基团触发连续的离子沉积，在肿瘤周围构建矿化屏障，阻止肿瘤与周围正常组织之间产生物质交换，从而有效抑制原发瘤和肿瘤转移的发生。作者认为，BINP触发的选择性生物矿化为临床骨肉瘤治疗提供了一个极具前景的替代方案。

参考文献

Acidity-Triggered Transformable Polypeptide Self-Assembly to Initiate Tumor-Specific Biomineralization.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202203291

2.Angew：时空靶向多肽纳米解毒剂提高顺铂的化疗耐受性

对于一些生物活性分子，药物和毒药的区别取决于使用的剂量和条件。这种模糊的界限导致药物过量，这也是患者进入紧急情况的潜在因素之一。抵抗中毒的有效策略是使用小分子解毒剂作为中和剂。然而，当服用剧毒药物进行疾病治疗时，患者很少在治疗的同时遵循解毒方案，因为降低的毒性伴随着药物的补偿作用。

中国科学院长春应用化学研究所陈学思院士和丁建勋研究员将时空靶向多胱氨酸基纳米解毒剂设计为顺铂（CDDP）的中和剂，以降低其毒性而不影响其抗癌功效。在CDDP之前给药的纳米解毒剂选择性地积聚在肝脏和肾脏中，然后在随后的化疗期间通过高度稳定的Pt-S键与CDDP 牢固结合。这种两步给药策略降低了正常器官中的Pt水平，缩短了CDDP在血浆中的半衰期，并增加了对CDDP的耐受性。更重要的是，纳米解毒剂在降低全身毒性后保持了CDDP的抗癌功效，表明其在扩大CDDP临床应用方面具有巨大潜力。

参考文献

Spatiotemporally Targeted Polypeptide Nanoantidotes Improve Chemotherapy Tolerance of Cisplatin.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202211136

3. Adv. Mater.：纳米级COFs声敏剂用于声动力和免疫联合抗肿瘤治疗

癌症仍然是威胁公共健康的最重要疾病。目前，许多类型的研究都集中在创新治疗模式上，以克服传统化疗、放疗和手术的弊端，从而提高癌症患者的生活质量。与光动力疗法（PDT）类似，声动力疗法（SDT）是利用超声（US）激发声敏剂在肿瘤部位产生活性氧（ROS），从而达到治疗目的。但不同的是，超声穿透能力更强，可以实现对更深层次肿瘤的治疗。因此，SDT因其无创性和实用性正在成为一种创新的抗癌治疗模式。

中国科学院长春应用化学研究所陈学思院士、田华雨研究员利用新的纳米级COF制备策略开发了一种共价有机框架（COF）声敏剂。该策略使用基于亚胺交换反应的分子蚀刻将体COF蚀刻成纳米颗粒，并且对基于亚胺键的COF具有普遍适用性。其中，规则的COF结构可以防止卟啉分子聚集引起的声动力性能损失，提高卟啉单元的化学稳定性。此外，Fe3+与COF的配位使纳米颗粒具有化学动力学治疗（CDT）性能和谷胱甘肽（GSH）消耗能力。因此，增强型SDT与α-PD-L1抗体的结合取得了良好的抗肿瘤效果。该创新的纳米COF声敏剂制备策略为临床抗肿瘤治疗提供了新途径。

参考文献

Etching Bulk Covalent Organic Frameworks into Nanoparticles of Uniform and Controllable Size by the Molecular Exchange Etching Method for Sonodynamic and Immune Combination Antitumor Therapy.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202205924

4. Adv. Mater.：极简二元疫苗载体：用于个性化的术后癌症疫苗

近年来，将纳米技术应用于预防和治疗性癌症疫苗的设计中取得了重大进展。然而，由于纳米疫苗的组成复杂，抗原呈递细胞（APC）激活和抗原交叉呈递的时空协调困难，纳米疫苗的临床转化仍然受到限制。开发具有天然刺激活性的疫苗载体为进一步提高癌症纳米疫苗的效率和转化潜力提供了一个有前景的方向，既可以简化疫苗的设计和生产流程，从而加快疫苗系统投放市场的速度；又有望更好地协调抗原交叉呈递和APCs激活，引发更强的免疫应答。

长春应用化学研究所宋万通副研究员、陈学思院士团队设计了一种极简的二元纳米疫苗（BiVax），将天然刺激活性整合到载体中以引发强大的抗肿瘤免疫。首先制备了一系列唑类分子封端的聚乙烯亚胺(PEI-M)，超过60%的PEI-M聚合物通过激活干扰素基因刺激因子(STING)通路而具有天然的刺激活性。其中，PEI-4BImi，PEI-M库中表现最好的聚合物之一，通过简单地与卵清蛋白(OVA)抗原混合，可用作皮下注射的纳米疫苗引发强大的抗肿瘤免疫反应。通过将PEI-4BImi与自体肿瘤细胞膜蛋白抗原复合，实现了个性化BiVax的快速制备，与免疫检查点抑制剂联合使用时，术后治愈率达到60%。这种BiVax系统的性能比传统的“三元”疫苗系统以及商业化的含铝佐剂要好得多，能用于个性化医疗，有望进行癌症疫苗的临床转化。

参考文献

A Minimalist Binary Vaccine Carrier for Personalized Postoperative Cancer Vaccine Therapy.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202109254

5. Angew：电化学控制切换策略实现丙交酯，二氧化碳和环氧的多嵌段共聚

聚合物的初级结构是影响其宏观性质和功能的主要因素之一，初级结构（如，序列和立构规整性）的微调就能对性质产生巨大的影响。自然界中已经进化产生多种具有精细微结构的聚合物，如，DNA、蛋白和多糖等，来实现生物体系复杂的功能。但是在高分子化学中控制聚合物的序列的难度巨大，因此序列可控聚合被称为高分子合成的“圣杯”之一。

最近新兴的可切换聚合策略，为实现这一挑战提供了一个有力的解决方案。在可切换聚合中通过施加外部刺激，比如说，热刺激、化学刺激、光刺激、氧化还原、或机械刺激等，可以实现对催化体系活性和选择性的调节。通过氧化还原反应已经实现了对多种单体共聚反应的调节。但是目前的氧化还原控制策略存在着氧化剂和还原剂投料过程复杂的问题，这可能会影响聚合反应并给材料带来缺陷。因此，电化学切换控制策略应运而生。另一方面，异核双金属催化剂通过协同效应，在活性和选择性方面可以实现“1+1>2”的效果，即将两个金属催化剂单元相结合在一个分子之内得到的催化性能要优于两部分各自的加和。基于上述因素，中科院长春应化所陈学思院士、庞煊研究员发展了基于Salen-Co-Mn的异核双金属催化体系，通过电化学反应对金属的价态进行调节，可以实现对LA、二氧化碳和环氧共聚反应的切换控制，进而合成了多嵌段序列可控共聚物。

参考文献

Electrochemically Controlled Switchable Copolymerization of Lactide, Carbon Dioxide, and Epoxides.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202202660

6.Adv. Mater.：聚合物引发的生物矿化，可实现肿瘤阻断疗法

肿瘤阻断疗法（blockade therapy）是一种很有前景的治疗方式，其不需要依赖肿瘤穿透的手段，而是通过有效地抑制肿瘤与周围微环境之间的营养、氧气和信息交换来实现抗肿瘤疗效。然而，由于肿瘤阻塞不充分、潜在的副作用和持续时间短等缺陷，目前的阻断疗法的抗肿瘤效果十分有限。

针对这些问题，中科院长春应化所丁建勋研究员、陈学思院士等人报道了一种易于合成的多功能聚合物1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-poly(ethylene glycol)-alendronate (DSPE-PEG-ALN, DPA)。利用该聚合物，可在肿瘤周边引发生物矿化层的形成，从而可以通过阻止肿瘤和周边微环境之间的物质交换来达到阻断肿瘤的目的。此外，由此形成矿物屏障还能抑制肿瘤周边以及中央区域细胞的增殖，也能限制边缘肿瘤细胞的迁移从而在一定程度上抑制肿瘤转移的发生。与此同时，DPA还能作为抗破骨剂以改善骨损坏程度。因此，研究认为，这一DPA参与的、基于生物矿化的阻断疗法可作为高效的癌症治疗模式。

参考文献

Versatile Polymer-Initiating Biomineralization for Tumor Blockade Therapy.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202110094

7. Angew：通过可转换催化一锅法精准合成嵌段共聚物

通过简单的技术精确合成具有分子复杂性的定义良好的嵌段共聚物一直是一项具有深远意义但也极具挑战性的任务。中科院长春应化所陈学思团队庞煊研究员等人首次开发了使用市售salenMn催化剂的可转换催化策略，可应用于酸酐、环氧化合物、CO2和ε-己内酯（ε-CL）混合物的一锅选择性共聚，以精确合成新型AB、ABA和ABC嵌段共聚物。通过理论计算，作者合理化了包含三个聚合循环的双转换过程。研究发现，第一个嵌段被证明是一种有效的大分子引发剂，可以将碳酸酯键连续引入共聚物中。此外，通过在不同环氧化合物上的选择性反应，研究还实现了多达五种单体的可切换共聚，得到了结构多样性和功能性良好的多嵌段共聚物。

参考文献

One-Pot Precision Synthesis of AB, ABA and ABC Block Copolymers via Switchable Catalysis.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202117533

8. Adv. Mater.：仿生矿化双酶纳米颗粒调节肿瘤糖代谢可引发肿瘤细胞焦亡和抗肿瘤免疫疗法

大量研究证明，免疫检查点疗法结合化疗/放疗是提高免疫治疗疗效的有效策略。然而，化疗和放疗会产生严重的副作用，因此寻找安全有效的方法与免疫疗法相结合至关重要。

中科院长春应化所陈学思团队田华雨研究员等人发现调节肿瘤糖代谢可诱导肿瘤细胞焦亡并调节程序性死亡配体1（PD-L1）的表达程度。基于此，作者研究了如何通过调节肿瘤糖代谢结合抗PD-L1疗法来治疗肿瘤的方法。首先，作者使用类生物矿化方法通过杂交纳米酶和葡萄糖氧化酶（GOx）构建具有双酶活性的纳米颗粒，其具有自放大肿瘤细胞糖代谢调节的能力。这一材料还可以诱导肿瘤细胞焦亡，增加肿瘤细胞中PD-L1的表达。为了治疗肿瘤，纳米颗粒进一步与抗PD-L1结合，这大大抑制了肿瘤的发展，并显著增加了小鼠的生存时间。联合治疗还具有显著的免疫记忆效应，成功地预防了肿瘤复发和转移。

参考文献

Biomineralized Two-Enzyme Nanoparticles Regulate Tumor Glycometabolism Inducing Tumor Cell Pyroptosis and Robust Antitumor Immunotherapy.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202206851

9. ACS Nano：可作为溶粘蛋白剂的纳米凝胶，能够治疗过敏性哮喘

哮喘是一种棘手的疾病，涉及炎症细胞浸润和粘液堵塞。尽管小分子溶黏蛋白能够打破粘蛋白的二硫键，为克服气流阻塞和气道感染提供一种潜在的方法，但研究显示这些溶黏蛋白在体内的治疗效果十分有限。

中科院长春应化所陈学思团队贺超良研究员等人将精氨酸接枝壳聚糖（CS-Arg）与三（2-羧乙基）膦（TCEP）进行离子交联，以获得具有粘液溶解剂功能的纳米凝胶。由于CS-Arg和粘蛋白之间形成了离子相互作用，以及还原性TCEP破坏了粘蛋白中的二硫键，带正电的纳米凝胶可有效地抑制粘蛋白大聚集体的形成。此外，纳米凝胶在浓度高达5 mg mL-1时表现出良好的细胞相容性和对金黄色葡萄球菌/大肠杆菌增殖的有效抑制作用。在过敏性哮喘的Balb/c小鼠模型中雾化给药纳米凝胶后，可以有效减少细支气管和肺泡中的粘液阻塞，缓解气道炎症。因此，研究认为CS-Arg/TCEP纳米凝胶有望作为一种粘液溶解剂，用于有效治疗过敏性哮喘和其他粘液阻塞性疾病。

参考文献

Mucoadhesive, Antibacterial, and Reductive Nanogels as a Mucolytic Agent for Efficient Nebulized Therapy to Combat Allergic Asthma.

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.2c03993

10. Nano Letters：具有高效转胞吞作用的纳米载体可凭借鸡尾酒疗法逆转肿瘤微环境

免疫检查点阻断（ICB）在临床癌症治疗中面临着应答率较低的问题。虽然化疗可以提高ICB的应答率，但患者会遭受副作用。而通过纳米载体加载化疗剂则可以降低脱靶毒性。

利用这一点，中科院长春应化所陈学思团队田华雨研究员等人开发了一种可负载阿霉素（DOX）的聚合物载体，以形成对肿瘤微环境（TME）具有时空响应性的DOX纳米颗粒（DOX NP）。研究显示，DOX NPs还具有高效转胞吞特性，可实现肿瘤深部浸润和持续的药物释放行为。然而，DOX NP和ICB的二元治疗却能够诱导肿瘤适应性抵抗，并导致TME的动态恶化。进一步地研究使得作者首次发现TGF-β1是肿瘤适应性耐药的主要原因。因此，作者开发了一种含有DOX NP、ICB和TGF-β2基因沉默纳米颗粒的免疫鸡尾酒疗法，可通过逆转免疫抑制性TME成功克服肿瘤适应性抵抗，并提高肿瘤治疗效率。

参考文献

Novel Cocktail Therapy Based on a Nanocarrier with an Efficient Transcytosis Property Reverses the Dynamically Deteriorating Tumor Microenvironment for Enhanced Immunotherapy.

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.2c02724

【陈学思院士简介】

陈学思，1959年12月生于吉林长春。中国科学院长春应用化学研究所研究员，博士生导师。1982年8月毕业于吉林大学，获学士学位；1988年9月毕业于中科院长春应化所，获硕士学位；1997年3月，毕业于日本早稻田大学，获博士学位。1999年12月，回到中科院长春应化所工作，任课题组组长。

陈学思自回国后就担任中国科学院长春应用化学研究所研究员，并先后任所学术委员会常务副主任，中科院生态环境高分子材料重点实验室学委会副主任。2004年国家杰出青年科学基金获得者、国务院政府特殊津贴获得者、吉林省五一劳动奖获得者、吉林省高级专家、长春市特等劳动模范。2013年入选科技部科技创新创业人才和万人计划。2016年入选国际生物材料与工程联合会会士，2019年当选中国科学院院士，2020年当选2019年中国科学年度新闻人物。此外，还担任美国化学会期刊《ACS Applied Biomaterials Science & Engineering》副主编。

陈院士目前主要从事生物医用高分子材料、组织工程和再生医学、药物缓释载体材料、聚氨基酸水凝胶、聚乳酸产业化等方向的研究、聚乳酸和聚-己内酯产业化等方向的研究与开发工作。他领导构建了手性聚合化学—手性聚合工程—手性聚合物应用的系统研究模式，在手性聚合领域形成了特色研究方向。在设计合成高旋光纯度的聚乳酸和聚氨基酸两大类聚合物过程中，提出了“分子内多核协同”催化、聚氨基酸材料“仿生多级结构构建”、“无机纳米粒子表面羟基直接引发手性单体开环聚合”等创新思想。

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来源：BioMed科技

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