抗凝药物在新冠病毒感染患者中的使用

导语

动脉或静脉系统血栓形成是新冠感染后的主要并发症之一。那么，在新冠感染后该如何进行预防和治疗血栓？本次结合国内外文献进行了总结。

1、新冠感染患者为什么需要抗凝治疗？

在抗击新冠疫情的临床实践中发现，新冠病毒感染可增加血栓形成和栓塞事件风险。凝血功能障碍是导致新冠感染者预后不良的重要因素。发表在柳叶刀杂志的流调数据显示：新冠患者常继发为固有的高凝状态，近20%的新冠患者会出现凝血功能异常，几乎所有的重型和危重型患者都存在明显的凝血功能紊乱。

凝血功能异常中的静脉血栓栓塞（VTE）在新冠患者中尤为常见。早在2020年，我国与欧洲多学科专家小组联合撰写的《新冠肺炎并发VTE的预防与治疗专家共识》中已经指出“所有重型、危重型新冠肺炎患者，都具有并发VTE的风险，如果没有禁忌证，都应该考虑进行VTE的预防。” 鉴于新冠感染与血栓形成及患者预后之间的联系，进行抗凝防治显得尤为关键。近3年来，国内外多个学术团体发布并更新多份指南、共识及专家建议来帮助规范新冠患者的血栓管理。

2、新冠感染患者的抗凝药物如何选择？

新冠患者的静脉血栓管理，选择合适的抗凝药物尤其重要。《新型冠状病毒感染诊疗方案》（试行第十版）建议，具有重症高风险因素、病情进展较快的中型病例，以及重型和危重型病例，无禁忌证情况下可给予低分子肝素或普通肝素。发生血栓栓塞事件时，按照相应指南进行治疗。在抗凝药物的选择上，目前国内外新冠病毒感染相关的诊疗方案/防治建议一致推荐使用肝素/低分子肝素。不建议新型口服抗凝剂进行抗凝血栓预防。

3、合并肾功能不全的情况，选用普通肝素or低分子肝素？

普通肝素在网状内皮系统和肝脏代谢，并通过尿液排泄。使用治疗剂量时，肾功能不影响肝素的清除，但在使用很高剂量时，肾脏清除可能起到一定作用。然而，在肾功能不全或肾衰竭患者中，通常不需要调整剂量。使用过程中，需根据活化部分凝血活酶时间(aPTT)或 抗Xa因子监测调整剂量。

低分子量肝素在肝脏代谢并经肾脏排泄。10%-40%的低分子量肝素经肾脏清除。肾损伤患者的低分子量肝素清除率可能降低，轻至中度肾功能不全患者的血浆药物浓度仅轻微升高。肌酐清除率<30mL/min的患者血浆药物浓度显著升高。因此，当肌酐清除率下降至30mL/min，考虑将低分子肝素转换为普通肝素。严重肾功能不全患者禁止使用。

4、在使用低分子肝素/肝素过程中如何监测？

使用普通肝素或低分子量肝素之前，基线检查通常包括凝血检测[凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间]，以及全血细胞计数和血小板计数以及抗Xa因子监测等。若使用低分子量肝素，还需监测血清肌酐。

5、低分子肝素/肝素用药时需要监护哪些方面？

监护点 1：出血。肝素或者低分子肝素不能与非甾体消炎药联合使用，增加出血风险；

监护点 2：血小板减少。肝素可引起血小板减少症，应进行血小板计数监控；低分子肝素引起血小板减少症的发生率较低，但也应进行血小板计数监控。若患者出现肝素诱导血小板减少症（HIT），则禁用肝素。虽然低分子肝素的 HIT 发生率远低于肝素，但 HIT 患者不建议使用低分子肝素；

监护点 3：皮下注射方法。患者取卧位，注射部位为前外侧或后外侧腹壁的皮下细胞组织内，左右交替。注射针应垂直、完全插入注射者用拇指和食指捏起的皮肤皱褶内，而不是水平或者斜着注射，整个过程中应维持皮肤皱褶的存在；

监护点 4：不能随意换算剂量。低分子肝素与肝素之间不能以单位换算的方式交替使用，不同的低分子肝素之间也不能以该种方式换算，因为各种制剂的制备不同，抗Ⅹa/Ⅱa的活性比不同，每种药物必须严格遵循各自说明书推荐的剂量使用。

6、使用口服抗凝药的患者感染了新冠会影响抗凝治疗吗？

如果服用新型口服抗凝药的患者感染了新冠，特别是在严重感染需要住院治疗的情况下，越来越多的证据表明，继续抗凝治疗有利于避免新冠并发症，但需要仔细观察临床进展（尤其是肾功能）以及伴随临床用药，并及时调整药物治疗。

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》（试行第十版）中指出抗病毒治疗药物有奈玛特韦/利托那韦、阿兹夫定、安巴韦单抗和罗米司韦单抗等，免疫治疗药物有地塞米松、甲泼尼龙和托珠单抗等。

• 对于华法林，奈玛特韦/利托那韦和托珠单抗会降低华法林的抗凝作用，地塞米松、甲泼尼龙与华法林合用可增加出血风险，这些药物与华法林合用时，可考虑转换为肝素类药物或加强凝血功能的监测，调整华法林剂量；

• 奈玛特韦/利托那韦应避免与利伐沙班合用，会导致出血的情况；

• 达比加群与奈玛特韦/利托那韦一起使用时会增加出血风险，特别是在肾功能降低或存在其他药物相互作用的情况下，需加强监测是否有出血症状、或监测达比加群的血药浓度及凝血指标。

7、口服抗凝药与肝素类药物如何转换？

新冠患者住院期间，可能需要转换抗凝药物，以保证抗凝效果的持续性，同时也避免抗凝效果叠加而增加出血风险。

• 华法林转换为肝素类：应先停用华法林，并监测INR，待INR＜2后再应用肝素或低分子肝素；

• 肝素类转换为华法林：在使用肝素或低分子肝素的同时使用华法林，直至INR达到目标范围（2～3）时停用肝素类药物；

• 新型口服抗凝药转换为肝素类：在下次服药时注射给药，肾功能不全的可能需要延迟给药；

• 肝素类转换为新型口服抗凝药：普通肝素停药后即可服用新型口服抗凝药，低分子肝素在下次注射时服用新型口服抗凝药。

8、需要慎重接受抗凝治疗的情况有哪些？

在确定启动抗凝治疗后，临床需要注意部分患者病情反复导致的血栓风险和出血动态变化。必须反复评估和优化治疗策略，动态评估VTE风险和出血风险，调整预防VTE的方案。

有以下情况应权衡利弊，谨慎进行抗凝：

• 消化道出血：表现为明显消化道出血（黑便）、血红蛋白明显下降，应考虑暂停抗凝治疗，加用质子泵抑制剂，排除活动性出血后，可以考虑恢复抗凝；

• 遗传性或者获得性出血性疾病；

• 既往30天内活动性出血，尤其是神经系统出血；

• 血小板＜50×109/L。

总结

规范的静脉血栓管理对于新冠感染患者来说十分必要，合理使用低分子肝素是预防新冠感染患者血栓形成、阻断病情进展为重症的有效手段。随着越来越多临床研究结果的出现，会对新冠病毒感染患者的抗凝治疗更加规范化、个体化，由此引发血栓而导致患者的不良结局及预后的情况也将得到极大改善。

来 源 / 北京大学滨海医院

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