山田 泰広（东京大学医学研究所高级病理模型研究中心教授）
平野 利忠（东京大学医学研究所高级病理模型研究领域研究生）
要点
成熟的胰岛细胞不具备自我更新能力，其功能衰退是糖尿病的原因。本研究发现，MYCL基因在人出生前后增殖的胰岛细胞中均有表达，激活MYCL后，成熟的胰岛β细胞可诱导活跃的自我增殖。
结果表明，可以通过诱导体内MYCL表达或移植MYCL体外扩增的胰岛细胞来治疗模型小鼠的糖尿病。
基于该研究结果的体外胰岛细胞扩增和体内胰岛细胞增殖诱导有望成为旨在根除糖尿病的新型再生疗法。
摘要
平野利忠研究生（东京大学医学科学研究所高级病理模型研究领域）、Yasuhiro Yamada 教授（同领域）、京都大学、爱知医科大学等研究小组发现了在胰腺中高表达的 MYCL在出生前后增殖的岛细胞通过关注MYCL，明确了在活体内外的成熟胰岛细胞中可以诱导活跃的自我增殖。研究团队还表明，基因表达的恢复与 MYCL 诱导的自我增殖有关（图 1）。此外，显示通过MYCL的表达而增殖的胰岛β细胞响应糖而分泌胰岛素，可以治疗模型小鼠的糖尿病。
图 1 本研究概要
本研究应用于胰岛细胞再生医学的开发，例如将通过MYCL基因体外扩增的胰岛细胞返回体内的细胞移植治疗，以及通过体内胰岛细胞扩增技术的开发，有望实现MYCL基因治疗。
该研究成果于2022年2月10日（英国时间）发表在英国医学杂志《Nature Metabolism》（网络版）上。
研究背景
由于生活方式和社会环境的改变，全球糖尿病患者人数持续快速增长，目前糖尿病人口估计超过4亿。糖尿病除了引起视网膜病变和神经病变外，还会引起肾脏疾病等并发症，可能需要人工透析。此外，全世界每年用于糖尿病及其并发症的医疗费用估计为90万亿日元，糖尿病导致的医疗费用压力已成为一个重大的社会问题。
糖尿病是由胰腺中存在的胰岛β细胞分泌的胰岛素绝对或相对不足引起的。成年胰岛细胞几乎没有自我更新能力，因此不会再生其功能。目前，糖尿病的主要治疗方法是对症治疗，例如施用抑制糖吸收的药物和胰岛素制剂，并且大多数不治疗糖尿病本身。以iPS细胞等多能干细胞为基础，制造胰岛素产生细胞，通过细胞移植应用于再生医学，以根除糖尿病为目标。细胞的主要问题是功能不成熟，他们还没有达到医疗应用。研究团队着眼于胰岛细胞在出生前后的自我更新能力，旨在开发成熟胰岛细胞的自我扩增技术。
研究成果
(1) MYCL基因调控胰岛细胞在人出生前后的增殖
虽然胰岛细胞在人出生前后增殖活跃，但随着发育，其增殖能力迅速丧失，并且已知成熟的胰岛细胞几乎没有自我更新能力。因此，为了了解增殖胰岛细胞的特性并将其应用于诱导成熟胰岛细胞的增殖，研究团队在胚胎小鼠胰腺中进行了单细胞基因表达分析。着眼于具有增殖诱导活性的MYC家族基因（MYC、MYCN、MYCL），发现MYCL仅在胰岛细胞中表达。还发现在人iPS细胞向胰岛细胞样细胞的分化过程中，MYCL在胰岛祖细胞中短暂表达（图2）。此外，研究团队发现 MYCL 基因被破坏的小鼠在出生前后胰岛细胞的增殖活性降低。由此明确了MYCL在发育和分化过程中调节胰岛细胞的增殖。
图2 MYCL基因在胰岛祖细胞中的表达
（上）MYCL 基因在小鼠胚胎期增殖的胰岛细胞中表达。
（下）人胰岛祖细胞中 MYCL 基因的高表达。
(2) MYCL的表达诱导成熟胰岛细胞增殖
接下来，研究团队试图通过在胰岛细胞中表达 MYCL 来诱导成熟胰岛的自我增殖。首先，当体外诱导从成年小鼠分离的胰岛细胞表达MYCL时，诱导了活跃的细胞增殖（图3，左上）。老年小鼠胰岛细胞（图 3 右上）、人脑死亡供体来源的胰岛细胞（图 3 右下）和小鼠体内胰岛细胞（图 3 左下）也有类似的自我更新). 指导得到确认。 MYCL 诱导的小鼠和人胰岛细胞的单细胞基因表达分析表明，MYCL 表达将基因表达状态改变为与胚胎期相似的状态。
图3 MYCL基因诱导扩增小鼠和人胰岛细胞
左上和右下：红色表示外源基因的表达。
右上和左下：红色表示胰岛素表达。
右上图：Ki67 被增殖细胞染色。
这些结果表明，MYCL 将成熟胰岛细胞的基因表达状态“重新编程”为胚胎样状态，从而赋予增殖活性。
(3) 成熟胰岛细胞扩增治疗糖尿病模型小鼠
最后，研究团队评估了 MYCL 扩增的胰岛细胞的功能。首先，通过给予链脲佐菌素（STZ；一种特异性破坏胰岛β细胞的药物）使小鼠患上糖尿病，然后在体内诱导MYCL的表达（图4左）。
结果，在诱导MYCL表达后血糖水平立即得到改善。此外，将通过MYCL分离的胰岛细胞在体外扩增，然后移植到糖尿病小鼠体内，观察到血糖水平得到改善（图4右）。
图4 糖尿病模型小鼠血糖改善
STZ：一种破坏胰腺β细胞的药物。诱发小鼠糖尿病。
从这些结果表明，通过MYCL的表达在体内和体外扩增的胰岛细胞具有高功能并且可以治疗糖尿病小鼠。
总结
为了治愈糖尿病，需要增加体内胰岛β细胞的数量。目前的细胞移植治疗使用来自脑死亡供体的胰岛细胞，但供体短缺是一个问题。为了改善这一问题，正在积极开发通过诱导多能干细胞分化产生胰岛细胞的细胞移植疗法。然而，成熟且功能强大的胰岛细胞的生产具有很高的障碍，尚未达到医学应用。
本研究发现MYCL基因在小鼠胰岛细胞发育过程中表达增加，表明MYCL基因在出生前后胰岛细胞增殖过程中发挥重要作用。此外，通过暂时诱导成年小鼠体内 MYCL 基因的表达，研究团队成功地扩增了成熟的胰岛细胞，这在以前被认为是不可能的。研究团队还证实，体内增殖的胰岛细胞具有很高的功能，可以治疗糖尿病模型小鼠。结果表明，即使在体外也可以诱导成熟胰岛细胞的自我增殖，体外移植扩增的胰岛细胞可以治疗小鼠糖尿病。此外，显示在人胰岛细胞的分化过程中MYCL基因的表达增加，并且MYCL基因的诱导可以赋予脑死亡供体来源的人胰岛细胞自我增殖活性。
该研究成果用于胰岛细胞再生医学的开发，例如将MYCL基因体外扩增的胰岛细胞返回体内的细胞移植疗法，以及胰岛细胞扩增技术的开发。 MYCL基因治疗，有望得到应用（图5）。
图 5：未来展望 ：通过 MYCL 基因诱导开发胰岛再生医学
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