吉利德买断的抗体药物靶点，CCR8靶点梳理

2022年12月27日，吉利德宣布与Jounce Therapeutics修订了2020双方签署的GS-1811(原JTX-1811)许可协议，将买断CCR8抗体的剩余义务。

CCR8是一种7次跨膜的GPCR受体。CCR8的配体包括CCL1、CCL8、CCL16、CCL18，其中CCL1为其主要配体。而CCR8为目前已知的CCL1的唯一受体。

• CCL1/CCR8信号

趋化因子CCL1首先被确定为活化的人T淋巴细胞分泌的细胞因子。由于CCR8受体在Th2细胞而不是Th1细胞上表达，因此CCL1被认为是Th2相关的细胞因子，并在哮喘的发病机制中起着重要作用。CCL1/CCR8轴在淋巴细胞向健康皮肤的归巢过程中也起着重要作用。

在癌症中，由癌症干细胞、癌症相关成纤维细胞(CAF)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)分泌的CCL1能通过CCR8激活ERK、MAPK级联而诱导癌细胞增殖、迁移和凋亡抵抗，并能驱使Treg细胞行使肿瘤免疫抑制功能。

• CCL18/CCR8信号

CCR8作为CCL18的受体与肿瘤的发生发展息息有关。在肿瘤中，CCL18主要由TAM产生。CCL18通过激活其受体，磷脂酰肌醇转移蛋白3 (PITPNM3)和CCR8诱导癌细胞迁移和EMT。

CCR8在多种细胞类型上表达，包括T辅助细胞2 (Th2)、嗜酸性粒细胞、单核细胞、吞噬细胞和内皮细胞，值得注意的是吗，在肿瘤调节性T细胞(Treg)中观察到高度富集和特异性的CCR8表达。

CCR8在肿瘤浸润Tregs上的特异性表达意味着，CCR8抗体可能在临床上提供特异性清除肿瘤Tregs，提供长期的抗肿瘤记忆反应，同时不影响外周Treg。

• 相关研究

2021年BMS的工作人员发表了文章“Fc-Optimized Anti-CCR8 Antibody Depletes Regulatory T Cells in Human Tumor Models”，文章表明，在小鼠肿瘤模型中，CCR8抗体需要Fc功能才能发挥抗肿瘤功效。

当具有Fc功能的抗体（lgG2a）和不具有Fc功能的抗体（lgG1）进行小鼠给药时，虽然二者均能抑制CCL1/CCR8信号通路，但只有mCCR8-lgG2a抗体能够有效杀伤肿瘤。

同时，文章表明，不仅作为单一疗法，CCR8与抗PD-1联用能大大提高抗肿瘤效力。

• 在研管线

目前全球尚无CCR8靶向药上市，在研管线也不多，全部处于临床2期之前。

国内艾美菲小分子一枝独秀，礼新医药CCR8单抗开始领跑。

BMS-986340是BMS的CCR8单抗，通过去岩藻糖基化增强ADCC，BMS于2021年5月启动一项新的1/2期临床研究，旨在评估其与O药联用对多种实体瘤的治疗效果。这是全球第一款正式开启临床研究的CCR8靶向性抗体药物。

JTX-1811是吉利德从Jounce买断的CCR8单抗，与CCR8结合后可以通过增强的抗体依赖性细胞毒性机制靶向清除肿瘤浸润性Tregs以增强抗肿瘤效力。

LM-108是礼新医药的一款ADCC增强型靶向CCR8人源化单抗，能高效地通过ADCC特异性清除肿瘤浸润Tregs来调节肿瘤微环境，同时不影响外周Treg，于2022年5月获批临床。

在MC38肿瘤模型中，LM108可选择性消耗肿瘤浸润性Tregs，伴随着肿瘤CD8/Treg比率的增加，从而具有抗肿瘤活性。在CT26同基因肿瘤模型中，LM-108单独或与抗PD-1抗体联用显著抑制肿瘤生长。

HBM1022是和铂医药的CCR8单抗。

临床前研究显示：HBM1022与CCR8特异性结合后可以清除肿瘤微环境内的Treg细胞，呈现出显著的抗肿瘤效果，同时与抗PD-1抗体具有潜在的良好协同作用。

此外，HBM1022还能阻断CCR8与其配体CCL1的结合，同时抑制CCL1介导的肿瘤微环境内TIL-Treg的功能。HBM1022项目通过对CCR8的研究进而实现对肿瘤微环境的有效调节，无论是单一用药或联合用药，均有非常良好的治疗潜力。

IPG7236是艾美斐自主研发的靶向CCR8的小分子抑制剂。CCR8小分子抑制剂不仅能够抑制肿瘤细胞转移，也可以抑制肿瘤相关Treg细胞向肿瘤组织浸润，从而逆转肿瘤免疫抑制性微环境，增强抗肿瘤免疫反应。

临床前研究显示，IPG7236能高效阻断肿瘤微环境中Treg浸润、扩增、降低其免疫抑制性，具有广谱抗肿瘤作用，且安全性极高。

CCR8是肿瘤Treg细胞的特异性靶点，目前已在抗体及联合用药上展现出不俗的想象力。在CCR8项目开发进度上，海内外差距还没有达到无法跨越的程度，本土企业有望迎头赶上，期待未来出现更多利好消息。

参考：

1.Doi: 10.1016/j.bcp.2021.114565.

2.https://www.lanovamedicines.com/news-center/media-coverage/33.html.

3.Doi: 10.3390/ijms21207619.

4. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-20-3585