Angew：桥环变螺环，环环相扣

导读

近日，英国布里斯托大学Varinder K. Aggarwal课题组开发了一种新型的方法，可用于合成含环丁烷单元的螺环氧杂环丙烷（epoxides）和氮杂环丙烷（aziridines）衍生物。在该两步一锅法策略中，首先将双环[1.1.0]丁基亚砜进行锂化，并与酮、醛或亚胺进行加成，生成的中间体可与三氟甲磺酸芳基酯进行交叉偶联，涉及C-C σ-键烷氧基或氨基钯化的过程，从而生成氧/氮杂环丙烷衍生物。同时，通过对反应条件进行优化后发现，作者设想了一种非常有效的反应，该反应可以耐受多种芳香族和脂肪族底物。最后，通过几个高收率的开环反应，作者进一步证明了该产物作为将三维结构引入目标分子的模块化砌块的良好适用性。文章链接DOI：10.1002/anie.202217064

正文

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.)

螺环氧杂环丙烷（ 1 ， epoxides ）属于1-氧杂螺[2.3]己烷类化合物，是一种用于有机合成的高度通用的化合物（ Scheme 1A ）。基于其固有张力，使这些结构易于进行扩环反应，并广泛用于合成环戊酮衍生物 2 。同时，此类氧杂环丙烷可与亲核试剂进行开环反应，生成羟基取代的环丁烷 3 ，可作为将环丁烷单元引入目标分子的方便方法。将这种骨架结合到药物分子中，可以潜在地改善、改变或调节物理化学和药代动力学性质。此外，这些三维骨架提供了一个超越平面（二维）骨架的通道，这些平面骨架长期占据小分子筛选库的主导地位。

1-氧杂螺[2.3]己烷 1 通常由环丁酮衍生物获得，通过与碳烯（如硫叶立德）反应或通过生成的亚甲基环丁烯的烯化反应和随后的环氧化反应。然而，为了在环丁烷环上引入不同的官能团，这些策略要求对环丁酮底物进行预官能团化反应。最近，Aggarwal课题组报道了一系列1,1,3-三取代环丁烷 6 的模块化合成方法，涉及通过由硼酸酯和BCB锂 4 形成的双环[1.1.0]丁基（BCB）硼酸酯 5 ，随后通过张力释放策略驱动反应（ Scheme 1B ）。在此类反应中，通过使用各种亲电试剂活化 5 中BCB基团的张力中心C-C σ -键进行，从而引发1,2-金属重排，生成环丁基硼酸酯 6 。近日，英国布里斯托大学Varinder K. Aggarwal课题组开发了一种通过使酮和醛衍生的BCB-甲醇 7 与三氟甲磺酸芳基酯进行的C-C σ -键烷氧基钯化反应。其中，通过该策略可通过单步反应操作，一次构建两个C-C键和一个C-O键，并且该反应具有广泛的底物范围以及优异的非对映选择性。此外， N -对甲苯磺酰亚胺也可进行类似的氨基钯化反应，获得相应的螺环氮杂环丙烷，从而表明了张力释放驱动的C-C σ -键钯化反应可用于合成不同螺环化合物（ Scheme 1C ）。

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首先，作者对反应条件进行了优化与筛选（ Scheme 2 ）。当将叔丁基锂滴加至亚砜 10 的THF溶液中， 在-95 o C 下 剧烈搅拌1min后 ，然后 在1 min内 滴加 苯丙酮 9 ，继续反应1 h，可以92%的收率得到羟基化产物 12 （ Scheme 2A和 2B）。同时，作者发现，通过将上述的策略与钯催化交叉偶联（ Pd(dba) 2 / dippf 体系）相结合，可以良好的收率得到1-氧杂螺[2.3]己烷 18 （ Scheme 2C ）。

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基于前期研究 的总结 ，作者提出了一种合理的催化循环过程（ Scheme 3 ）。首先，Ph -OTf与 Pd(0)催化剂进行氧化加成， 生成 亲电的芳基钯(II)配合物 19 ，其随后从外表面接近 11 中BCB的 β -碳后， 生成 离子对 20 。其次，由于醇盐的C-O键和双环[1.1.0]丁烷骨架的中心C-C键呈反式共平面排列， C-C σ -键烷氧基钯化发生时，同时在 α -碳上形成新的C-O键， B CB张力中心C-C键断裂以及 β -碳钯化。最后，配合物 21 经还原消除可获得目标产物1-氧杂螺[2.3]己烷 18 ，并再生Pd(0)催化剂以完成催化循环。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（ Scheme 4）。首先，一系列芳基酮、 杂芳基酮 以及脂肪族环状酮， 均可顺利进行 反应，获得相应的产物 18 和 22 - 29 ，收率为 31 - 80 %， dr > 98:2 。其次 ， 当三氟甲磺酸酯底物 中的R 3 为 不同 取代的芳基、 杂芳基 与环 烷 基时 ， 均 与 体系兼容，获得相应的产物 30 - 34 ，收率为 54 - 87 %， dr > 98:2 。此外 ，该策略还可用于复杂分子的后期修饰， 可以83%的 收率 得到 产物 35 ， dr > 98:2 。

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紧接着，通过对反应条件的进一步优化后，反应的 底物范围可进一步扩展至醛与亚胺 （ Scheme 5 ）。首先，苯甲醛、芳香醛、杂芳醛以及脂族醛，均可顺利进行反应，获得相应的产物 36 - 41 ，收率为 5 8-78%， dr > 98:2 。其次，含有不同电性取代的芳基、吡啶基以及叔丁基取代的亚胺底物，也与体系兼容，获得相应的产物 42 - 47 ，收率为62-91%， dr > 98:2 。

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最后，作者通过开环反应对氧杂环丙烷产物进行了后期衍生化实验，获得相应的环丁醇衍生物 48-52 ，收率为73-96%（ Scheme 6）。

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总结

英国布里斯托大学Varinder K. Aggarwal课题组开发了一种新型的方法学，通过易得的BCB亚砜10、酮、醛或亚胺与芳基/烯基三氟甲磺酸酯之间的三组分偶联反应，可高效合成一系列螺环氧杂环丙烷和氮杂环丙烷衍生物。同时，通过对10的初始锂化条件的仔细优化后，可避免在关键BCB甲醇盐中间体形成过程中的竞争性反应路径，可使后续钯催化的交叉偶联能够高效的进行。生成的1-氧杂螺[2.3]己烷和1-氮杂螺[2.3]己烷产物由于高度立体选择性的C-C σ-键亲核钯化而形成单个非对映体。其次，该反应可耐受多种芳香族和脂肪族酮以及多种芳基三氟甲磺酸酯。此外，通过对反应溶剂的简单优化后，芳香族和脂肪族醛以及N-对甲苯磺酰亚胺也可作为优良的底物。最后，通过与不同亲核试剂进行的开环反应，均具有优良的收率，进一步证明了1-氧杂螺[2.3]己烷可作为砌块，可用于将三维环丁基骨架引入目标分子中。

文献详情：

Bernhard Wölfl, Nils Winter, Jiajing Li, Adam Noble , Varinder K. Aggarwal*. Strain-Release Driven Epoxidation and Aziridination of Bicyclo[1.1.0]butanes via Palladium Catalyzed σ -Bond Nucleopalladation . Angew. Chem. Int. Ed. 2022 , https://doi.org/10.1002/anie.202217064