彭永海教授：重拳出击，免疫治疗“组合拳”打破传统治疗格局

前言

近年来，全球恶性肿瘤的发病率不断攀升，严重威胁人类健康，临床治疗手段主要包括手术、放疗及化疗等，然而其疗效远远不能满足临床需求。随着医疗水平的进步，肿瘤的免疫治疗发展迅速，研究发现了许多新的疗法，如程序性死亡受体-1（PD-1）免疫检查点抑制剂、程序性死亡配体-1（PD-L1）免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体T细胞免疫（CAR-T）疗法、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂以及溶瘤病毒等。免疫疗法在肺癌、肝癌、黑色素瘤、乳腺癌等领域取得了诸多令人振奋的治疗进展。对此，医脉通特邀中国人民解放军联勤保障部队第900医院彭永海教授为我们解读恶性肿瘤治愈的希望以及溶瘤病毒的应用现状及前景。

专家简介

彭永海 教授

• 副主任医师，医学博士

• 中国人民解放军联勤保障部队第900医院

• CSCO胆系肿瘤专家委员会委员

• 福建省抗癌协会放射肿瘤专业委员会委员

• 福建省抗癌协会放射肿瘤专业青年专业委员会委员

• 主持国家自然科学基金面上项目一项，福建省自然科学基金一项

日拱一卒，行而不辍，“组合拳”免疫疗法带来肿瘤治愈新希望

如今，恶性肿瘤的发病率呈逐年上升趋势，严重威胁人类的健康，以致人们谈癌色变。彭永海教授指出了晚期肿瘤治愈的希望，经过10多年从理论到实践的摸索，我们创立了独具特色的“组合拳”免疫治疗。为实现肿瘤的临床治愈，首先需充分认清肿瘤的异质性，即肿瘤是由不同肿瘤细胞组成的小团体，只有把肿瘤的免疫治疗做成肿瘤疫苗效应，肿瘤才有治愈的希望，但目前临床中遇到的问题是缺少肿瘤特异性抗原。其次，重新认识化疗、放疗、靶向治疗的作用机制，其核心机制是阻碍增殖活跃的肿瘤细胞的分裂增殖，使其进入了凋亡状态，凋亡状态的肿瘤细胞能够暴露出肿瘤特性的抗原。因此，可通过联合化疗、放疗、靶向治疗暴露肿瘤的抗原，解决“如何暴露肿瘤特性的抗原”这一核心问题。我们通过改变放疗、化疗的剂量与方式，在合适的时机联合靶向治疗充分暴露了肿瘤抗原，在此基础上联合免疫治疗，让免疫细胞去清理肿瘤，因此产生了肿瘤疫苗效应。最后，重视调节肠道菌群，可通过中药和益生菌调节肠道菌群，给予整个治疗充足的能量供给。

因此，我们设计了“组合拳”免疫疗法，即大剂量分割放疗+小剂量化疗+靶向+免疫+调节肠道菌群，希望产生肿瘤疫苗效应，达到肿瘤治愈的目的，即采用不同的作用机制，毒性反应不叠加，能联合尽量联合的方案是让异质性的肿瘤细胞充分暴露，在此基础上联合免疫治疗，使免疫细胞去识别杀伤肿瘤，从而产生肿瘤疫苗效应，达到临床根治的目的。近5年来，越来越多的晚期肿瘤患者达到了根治治疗的预期疗效（如肿瘤5年、4年长期缓解，类似肿瘤疫苗效应），目前该疗法已逐渐成为我们科室的方向，彭教授补充道。

如虎添翼，溶瘤病毒助力肿瘤免疫治疗

彭教授介绍，溶瘤病毒是免疫治疗的重要组成之一。溶瘤病毒是通过靶向肿瘤细胞，在细胞内大量复制病毒导致细胞裂解；裂解后释放的病毒分子及相关细胞因子刺激机体产生免疫反应，进一步杀伤肿瘤细胞的一种肿瘤治疗手段。溶瘤病毒抗肿瘤的关键在于靶向肿瘤作用和杀伤肿瘤作用，自2005年国家药品监督管理局（NMPA）批准第一个溶瘤腺病毒药物H101（安柯瑞）联合化疗用于治疗晚期鼻咽癌患者以来，溶瘤病毒的研究数量不断增加1。

其中，安柯瑞是以人5型腺病毒为载体构建的一种溶瘤病毒，通过删除E1B-55 kD和E3区部分基因片段，使其具有精准靶向感染肿瘤细胞，对正常细胞影响较小，同时增强了其局部免疫诱导能力，提高了安全性。与传统免疫治疗相比，溶瘤病毒治疗具有靶向性好、不良反应小、杀伤肿瘤途径多、不易产生耐药性等优势。多项临床研究显示，溶瘤病毒可为不同类型、不同进展阶段，甚至转移性和无法治愈的肿瘤患者带来临床获益。更重要的是，其与化疗、放疗、免疫治疗等联合应用时，具有协同增效的作用，可使原先对免疫检查点抑制剂等免疫治疗药物反应欠佳的瘤种变得敏感2。因此，彭教授强调H101作为中国自主科技产品，该药物目前已被用于头颈部肿瘤、肝癌、胰腺癌、宫颈癌、恶性胸腹腔积液等多种肿瘤的治疗，为国内更多肿瘤患者提供新的治疗选择。

方兴未艾，溶瘤病毒治疗前景广阔

近几年，溶瘤病毒作为一种有潜力的抗癌药物，在临床前和临床上研究均取得了重大进展3。作为一种新兴的肿瘤生物免疫治疗方法，溶瘤病毒已被中国及多个欧美国家的监管机构批准使用。溶瘤病毒通过多种机制杀死癌细胞，已有大量临床研究证实其具有良好的临床安全用药记录，其对肿瘤细胞的感染增强了机体抗肿瘤免疫反应，并可产生较为持久的反应，溶瘤病毒与化疗、放疗、靶向治疗特别是免疫治疗相结合，可以提高原有药物的疗效。但肿瘤微环境中的系统和物理屏障目前仍然是影响溶瘤病毒临床疗效的主要障碍，这也是其未来基础与临床研究的焦点。相信随着未来研究的进展，会有更多的肿瘤患者从溶瘤病毒类药物治疗中获益2。

参考文献：

[1]钱云云, 张荣波, 吴静,等. 溶瘤病毒的抗肿瘤机制及其在临床应用中的研究进展[J]. 肿瘤, 2018, 38(5):6.

[2]许青, 陆舜, 朱蕙燕,等. 溶瘤病毒治疗恶性肿瘤临床应用上海专家共识(2021年版)[J]. 中国癌症杂志 2021年31卷3期, 231-239页, ISTIC PKU CSCD CA, 2021.

[3]李雪, 黄利利, 谢海燕. 溶瘤病毒疗法的研究现状与展望[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2020, 27(5):7.

编辑：Candy

排版：Uni

执行：Yuna

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