Nat. Chem.：光活化，实现普适性的芳烃C-H官能团化

导读

近日，英国曼彻斯特大学（The University of Manchester）David J. Procter课题组发展了利用硫鎓盐作为EDA配合物中的受体，与新设计的胺给体催化剂结合使用，通过电子给体-受体复合物的光活化策略，有效的实现了芳基自由基的生成。此外，作者利用这种通用的芳基自由基生成策略，在无金属催化下分别实现了芳烃的位点选择性C-H烷基化和氰化反应。此反应具有良好的底物适用性和官能团兼容性，并可以进行克级规模合成。重要的是，此转化在药物和农用化学品的合成和后期改造中展现出了良好的应用潜力。相关成果发表在Nat. Chem.上，文章链接DOI：10.1038/s41557-022-01092-y。

正文

（图片来源：Nat. Chem.）

利用有机化合物的可见光活化（有色底物、催化中间体、酶辅因子）已经实现了多种未知的合成转化，从而改变了传统的反应途径，并促进了新催化模式的发展。此类方法的应用潜力在于能够利用光子辐射的能量来获得高能量中间体（如自由基）。然而，由于大多数有机分子是无色的，并且仅在紫外线区域内具有吸收特征。因此通常需要昂贵的染料或贵重的过渡金属光催化剂来吸收低能量的可见光辐射并触发所需自由基的反应活性。为了克服这一限制，化学家们通过光催化反应策略，利用两个无色有机分子之间的电荷转移相互作用（一个是富电子的（供体），另一个是缺电子的（受体））来形成彩色的、具有可见光吸收的复合物：电子供体-受体（EDA）复合物（Fig. 1a）。早期采用的EDA复合物光激发方法仅限于使用电性上有明显差异的两个组分来实现，从而确保有效的电荷转移相互作用。为了扩大这一策略的普适性，该领域已经发展到使用具有氧化还原活性的底物来实现。它们既作为EDA复合物的组成部分，也可以通过碎裂离去（Fig. 1b）。虽然利用这一策略已经成功的实现了杂原子自由基和烷基碳中心自由基的形成，但利用其实现芳基自由基的形成则具有一定的挑战。目前通过EDA复合物活化生成芳基自由基的策略仅限于使用缺电子的芳基卤化物作为受体，其中需要吸电子基团来诱导与供体间的有效电荷相互作用，并且需要预先引入卤素官能团以促进SET还原时的碎裂过程（Fig. 1c）。如果能够找到合适的氧化还原活性体系，其既具备芳基自由基前体的电子特征又能够驱动彩色EDA配合物的形成，这将会实现一个广泛适用的芳基自由基生成过程。最近，英国曼彻斯特大学David J. Procter课题组发展了利用硫鎓盐作为光活性EDA配合物的受体，与新设计的胺给体催化剂结合使用，有效的实现了芳基自由基的生成。此外，作者利用这种通用的芳基自由基生成策略，在无金属催化下分别实现了芳烃的位点选择性C-H烷基化和C-H氰化反应，并展示了它们在药物和农用化学品的合成和后期改造中的应用（Fig. 1d）。

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作者首先对不同的三芳基胺作为电子给体与硫鎓盐2形成的光敏EDA配合物进行筛选，以其与烯醇硅醚3的偶联为模板反应。实验结果得出在一个苯环的C4位存在氯原子的G为最佳三芳基胺，可以以61%的产率得到目标产物4（Fig. 2a）。随后，作者以G作为电子给体对硫鎓盐2与烯醇硅醚3的偶联反应进行条件优化（Fig. 2b）。当在蓝光（456 nm）照射下，使用1,2-DCE为溶剂可以以75%的产率得到α-芳基化产物4（Fig. 2b, entry 3）。当将胺的量降低至10 mol%时，仍可以以63%的产率的到4（Fig. 2b, entry 4）。控制实验表明，在没有光照下，反应是不发生的（Fig. 2b, entry 7）。接下来，作者利用2和3之间光化学偶联条件来尝试实现其与叔丁基苯1的C-H直接烷基化一锅串联反应（Fig. 2c）。通过向二苯并噻吩（DBT）亚砜和三氟甲磺酸酐的CH2Cl2混合液中加入1可以实现2的原位形成。粗混合液用2,6-lutidine中和，随后向反应容器中加入烯醇硅醚3和催化量的G（10 mol%）。接着用蓝色LED照射混合物，纯化后可以以57%的产率得到α-芳基化产物4（与2直接偶联的效率接近，Fig. 2b, entry 2）。

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在确定了一锅反应策略的最优条件后（Fig. 2c），作者对此转化的底物范围进行了探索（Table 1）。实验结果表明，当使用4-氟苯基取代的烯醇硅醚作为光化学反应中的偶联配偶体时，苯、芳基或烷基取代的芳烃、芳基磺酰胺和酯以及苯甲醚衍生物等均可以很好的兼容此反应体系，以40-85%的产率实现了相应的α-芳基化产物5-23的合成。一系列官能团，如三氟甲基、三氟甲氧基、酯基、砜、苯甲酰基、三氟甲硫基、杂环、卤素、甲磺酰基、氰基等均可兼容。随后，作者对烯醇硅醚的底物范围进行了探索。结果表明此转化对一系列烯醇硅醚均具有良好的普适性，可以兼容如炔基、卤素、酯基、硝基、三氟甲基、杂环等一系列官能团（24-43）。最后，作者将此一锅反应放大至2 mmol规模仍可以以56%的产率（319 mg）实现24的合成，证明了此转化的实用性。值得注意的是，除了个别例子外（8，11，23），大部分转化均具有良好的区域选择性，且在光化学反应后回收的硫化物可通过氧化生成相应的亚砜并循环使用。

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在证实了发展策略的有效性后，作者接下来使用此芳基自由基的形成策略来实现其它C-H官能团化过程。当使用44（PXT+）与叔丁基异氰反应，在胺供体I（25 mol%）、NaOAc（2.0 equiv）存在下，DMSO（0.4 M）为溶剂，蓝色LED（456 nm）照射20小时可以以71%的产率实现氰基化产物46的合成（Table 2, entry 5）。

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随后，作者与之前一样将体系优化成一锅反应体系，可以以57%的总产率实现氰基化产物46的合成。在此体系中，氰基、磺酰基、酯基、酮、卤素官能团化的苯基醚47-58、芳基醚59、氧杂环化合物56-57、芳基酯60、酰胺61-64以及其它芳香烃65-68均可顺利实现此C-H氰基化过程。值得注意的是，此转化可以进行大规模合成（64，48）（Table 3）。

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此EDA配合物光激发的C-H官能团化策略还可以兼容多种生物活性分子骨架（Fig. 3a）。例如，杀菌剂boscalid、激素oestrone、非甾体抗炎药naproxen、高血脂药物gemfibrozil、心律失常药物mexiletine均可兼容此体系，以单一的区域异构体、良好的产率分别实现C-H烷基化产物69-77和C-H氰基化产物70-78的合成。值得注意的是，利用此策略还可以实现高尿酸血症治疗药物febuxostat的合成（Fig. 3b）。

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最后，作者对此转化的机理进行了探索。首先，C-H烷基化（Fig. 4a）和C-H氰化（Fig. 4b）反应中各组分的紫外-可见光谱表明三芳基磺盐和胺给体之间存在电荷转移相互作用（红移）。随后，作者通过对不同硫鎓盐与胺G参与EDA-复合体的光活化过程进行探索（Fig. 4c）。与天然芳烃前体不同，硫鎓盐氧化还原活化的芳香体系是EDA-复合物形成的原因。此外，硫鎓盐活化的杂芳环是确保实现其与电子供体发生电荷转移相互作用的重要条件。最后，作者提出了此过程可能的反应机理（Fig. 4d）：原位生成的硫鎓盐（直接从非官能团化的芳烃中获得）和胺供体G之间形成的EDA配合物在光活化过程中驱动芳基自由基的形成；随后通过芳基自由基捕获生成易于氧化的自由基中间体；最后通过单电子转移（SET）得到还原活性催化剂G和碎裂过程得到目标C-H官能团化产物。

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总结

英国曼彻斯特大学（The University of Manchester）David J. Procter课题组发展了利用硫鎓盐作为EDA配合物中的受体，与新设计的胺给体催化剂结合使用，发展了通用的芳基自由基生成策略。此外，作者在无金属催化下分别实现了芳烃的C-H烷基化和C-H氰化反应。此转化具有良好的底物适用性和官能团兼容性，并可以进行克级规模合成。重要的是，此转化在药物和农用化学品的合成和后期改造中展现出良好的应用潜力。

文献详情：

Abhishek Dewanji, Leendert van Dalsen, James A. Rossi-Ashton, Eloise Gasson, Giacomo E. M. Crisenza, David J. Procter*. A general arene C–H functionalization strategy via electron donor–acceptor complex photoactivation. Nat. Chem. 2022, https://doi.org/10.1038/s41557-022-01092-y