盘点 2022 | 邢力刚教授：2022年度肺癌放射治疗进展

作者简介

邢力刚 教授

主任医师、博士研究生导师

山东省肿瘤医院 院长助理

科教外事部主任 临床研究部主任

中华医学会放射肿瘤学分会委员

CSCO副秘书长

CSCO肿瘤放疗专家委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会委员

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗分会委员

山东省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会主任委员

山东省医院协会肿瘤临床研究专业委员会主任委员

2022年度肺癌放射治疗进展

邢力刚（山东第一医科大学附属肿瘤医院）

放射治疗（简称放疗）是肺癌主要的治疗手段，在各期非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）的综合治疗中均发挥着日益重要的作用。本文就2022年度国际肺癌放疗领域的重要进展做一简要介绍。

一、局部晚期NSCLC同步放化疗联合免疫治疗

著名的PACIFIC研究证实，度伐利尤单抗（Durvalumab）显著提高了同步放化疗（CCRT）后不可切除的III期NSCLC患者的生存率。2022年更新的长期随访结果显示，不可切除III期NSCLC患者CCRT后度伐利尤单抗巩固治疗组的5年总生存（OS）率达到42.9%，对照组为33.4%；5年无进展生存（PFS）率为33.1%，对照组为19%，为III期NSCLC的治疗标准提供了更强的支撑[1]。

由于部分III期NSCLC患者不能耐受CCRT，通常使用序贯放化疗。因此，序贯放化疗后应用免疫巩固治疗的疗效仍需要进一步研究。2022年，周清教授等发表了随机、双盲、多中心、III期 GEMSTONE-301试验的中期分析结果[2]。这项研究旨在评估抗PD-L1抗体舒格利单抗在同步或序贯放化疗后疾病未进展的III期NSCLC患者中的疗效和安全性。符合入组条件的患者在同步或序贯放化疗后未进展，随机分配（2:1）接受舒格利单抗1200 mg（n = 255）或安慰剂（n = 126），每3周静脉注射一次，持续24个月。独立影像学评估的中位无进展生存，舒格利单抗组为9.0月（CCRT：10.51月，序贯放化疗：8.08月），安慰剂对照组为5.8月（CCRT：6.37月，序贯放化疗4.07月），p=0.026。结果证实，舒格利单抗可作为Ⅲ期非小细胞肺癌患者序贯或同步放化疗后病情未进展的有效巩固治疗，需要更长时间的随访来证实这一结论。

局部晚期NSCLC综合治疗已经进入了免疫时代，能否再PACIFIC模式基础上联合新靶点免疫治疗，进一步提升疗效，也是研究热点。COAST研究探索了度伐利尤单抗单独或联合抗CD73单克隆抗体oleclumab或抗NKG2A单克隆抗体monalizumab作为不可切除的III期NSCLC患者的巩固治疗的疗效[3]。研究共入组189例患者，CCRT后1-42天，随机分配到三组，A组度伐利尤单抗联合oleclumab，B组度伐利尤单抗联合monalizumab，C组单用度伐利尤单抗，结果显示，三组ORR分别为30.0%、35.5%和17.9%，12个月PFS率分别为62.6%、72.7%和33.9%，3级不良事件发生率分别为40.7%、27.9%和39.4%，结论：与单独使用度伐利尤单抗相比，这两种组合都提高了ORR并延长了PFS，两种组合的安全性相似，没有发现新的显著性的安全信号。目前，多项局部晚期NSCLC放化疗联合双靶点免疫治疗的临床研究均在开展中，希望能进一步提升疗效。

二、局限期SCLC同步放化疗联合免疫治疗

局限期SCLC目前的标准治疗是同步放化疗，是否能向NSCLC一样，通过CCRT后的免疫巩固治疗提高疗效呢，目前正在探索中。

一项单臂II期研究探索了局限期SCLC同步放化疗联合度伐利尤单抗的疗效[4]，共50例患者入组，患者接受4周期EP方案化疗联合度伐利尤单抗，胸部放疗（52.5Gy/25次）在第三周期化疗开始实施，中位PFS为14.4月，24月PFS率为42%、OS率为67.8%。整体安全性可控。提示同步放化疗后免疫巩固治疗安全可行，目前多项III期临床研究在开展过程中。

STIMULI研究探索了纳武单抗联合伊匹单抗在小细胞肺癌患者维持治疗中的有效性和安全性[5]。153例随机分为免疫双药维持组和临床观察组。巩固免疫治疗包括4个周期的纳武单抗加伊匹单抗，随后给予纳武单抗维持治疗12个月。结果显示，双免维持组和对照组中位PFS分别为10.7月和 14.5月，p=0.93；12月PFS率分别为48.1%和52.8%，24月PFS率分别为43.2%和40.3%，3级以上不良反应发生率为61.5%和25.3%。实验组65例停止治疗，其中36 名（55%）为安全性原因，最常见不良反应为肺炎（10/36），而观察组有44名停止治疗，80%为疾病进展。STIMULI 试验未达到其主要终点，在LD-SCLC中放化疗后使用双免维持治疗未能改善 PFS，较高比例的治疗相关毒性以及终止治疗可能影响了疗效。

三、非小细胞肺癌术后放疗研究进展

在NSCLC患者中，术后放疗（PORT）的使用存在争议，荟萃分析显示对 pN0 和 pN1 患者的PORT对生存无获益甚至有不利影响，但因为约20-40%的可切除III期NSCLC患者术后会发生局部区域复发，术后放疗是否对pN2 患者的获益需要进一步探究。

2022年Lung ART研究结果发表[6]，这是一项开放标记、随机的3 期试验，在完全切除的非小细胞肺癌并证实的纵隔 N2 受累患者，比较术后放疗与不接受术后放疗的疗效。2007 年 8 月 7 日至 2018 年 7 月 17 日501 名患者随机接受 PORT（252例）或观察对照组（249例）。患者每周连续5天接受27或30次剂量为54Gy PORT。主要终点是3年无病生存率（DFS）。截止至 2019 年 5 月 31 日，中位随访4.8年。3年DFS率在PORT组和对照组为47%和44%，中位DFS为30.5月和22.8月，无统计学差异。纵隔淋巴结复发率在PORT组和对照组分别为25%和46%。

另外一项重要的术后辅助放疗研究为国内惠周光教授等完成的PORT-C研究[7]。该研究于2009年1月至2017年12月期间对394例pIIIA-N2期NSCLC患者进行了完全切除术及4周期以铂为基础的化疗，患者被随机分成PORT组(n = 202)和对照组(n = 192)。术后放疗的总剂量为50Gy。主要终点为无病生存率（DFS）。364例患者符合条件，中位随访时间为46.0个月，共报告230例DFS事件。PORT组的3年DFS率为40.5%，对照组为32.7%，差异无统计学意义。在310例符合方案集分析中，3年DFS在PORT组和对照组分别为42.8%和30.6%（p=0.05）,3年单纯区域复发率分别为9.5%和18.3%。

上述两项研究提示，pIIIA-N2期NSCLC患者PORT可降低区域复发率，但不能延长DFS，需要进一步研究哪些患者从PORT获益最大。

四、质子放疗研究进展

作为高端放疗技术的代表及国内质子系统逐步推广，质子放疗成为是国内外放疗领域的热点。特别是近年来超高剂量率（FLASH）质子放疗在临床前研究数据的积累，为其临床研究打下了基础。近期发表了首个FLASH临床可行性研究结果[8]。共10例骨转移患接受FLASH质子放射治疗，采用单次8 Gy治疗（剂量率60 Gy /秒），共治疗12个转移靶区。分别在治疗当天、治疗后15天、治疗后1个月、2个月和3个月测量疼痛、止痛药使用情况和不良事件。结果显示，每位患者在治疗床上的平均时间为18.9(11-33)分钟，每个治疗靶区的平均时间为15.8(11-22)分钟。不良事件轻微，与常规放疗一致。12个靶区中的8个(67%)报告疼痛缓解、6个(50%)报告完全缓解(无疼痛)。这些研究初步证实FLASH质子放射治疗在临床上是可行的，为进一步探索肿瘤患者的FLASH放疗提供了依据。

光子累及野照射(IFRT)是实体瘤软脑膜转移(LM)患者的标准治疗放疗。我们测试整个中枢神经系统的质子全脑脊髓照射(pCSI)与IFRT相比是否会导致更好的中枢神经系统无进展生存(PFS)。在非小细胞肺癌和乳腺癌合并LM患者中进行了pCSI与IFRT的随机II期试验[9]。在2020年4月16日至2021年10月11日期间，42名和21名患者分别被随机分配到pCSI和IFRT组, 并将其他实体瘤软脑膜转移患者纳入一个探索性pCSI组。主要终点为CNS PFS，次要终点包括OS和治疗相关不良事件。中期分析结果显示，CNS PFS在pCSI组比IFRT明显延长，中位PFS分别为7.5月和2.3月， p＜0.001；OS也获益，中位OS分别为9.9月和6.0月，p=0.029；3、4级TAEs发生率差异无统计学意义(p=0.19)。探索性pCSI组入组35例患者，中位CNS PFS为5.8月、OS为6.6个月。与光子IFRT相比，pCSI改善了非小细胞肺癌和乳腺癌合并LM患者的CNS PFS和OS，耐受性良好。

目前，多项质子放疗与光子放疗的对照研究均在开展中，未来随着质子、重离子放疗技术的进步，将在多种肿瘤的治疗中发挥更为重要的作用。

上面简要介绍了2022年度肺癌放疗的重要进展，篇幅所限，难免挂一漏万，请各位专家、读者海涵。

（致谢：研究生刘晓、乔强、王子豪协助整理文献）

参考文献

[1] Spigel D, Faivre-Finn C, Gray J E, et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol, 2022;40(12):1301-1311.

[2] Zhou Q, Chen M, Jiang O, et al. Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced, unresectable, stage III non-small-cell lung cancer in China (GEMSTONE-301): interim results of a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2022;23(2):209-219

[3] Herbst RS, Majem M, Barlesi F, et al. COAST: An Open-Label, Phase II, Multidrug Platform Study of Durvalumab Alone or in Combination With Oleclumab or Monalizumab in Patients With Unresectable, Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022;40(29):3383-3393

[4] Park S, Noh JM, Choi YL, et al. Durvalumab with chemoradiotherapy for limited-stage small-cell lung cancer. Eur J Cancer. 2022;169:42-53

[5] Peters S, Pujol JL, Dafni U, et al. Consolidation nivolumab and ipilimumab versus observation in limited-disease small-cell lung cancer after chemo-radiotherapy - results from the randomised phase II ETOP/IFCT 4-12 STIMULI trial. Ann Oncol, 2022;33(1):67-79

[6] Pechoux C L, Pourel N, Barlesi F, et al. Postoperative radiotherapy versus no postoperative radiotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer and proven mediastinal N2 involvement (Lung ART): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2022;23(1):104-114

[7] Hui Z, Men Y, Hu C, et al. Effect of Postoperative Radiotherapy for Patients With pIIIA-N2 Non–Small Cell Lung Cancer After Complete Resection and Adjuvant Chemotherapy The Phase 3 PORT-C Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2021;7(8):1178-1185

[8] Mascia A E, Daugherty E C, Zhang Y, et al. Proton FLASH Radiotherapy for the Treatment of Symptomatic Bone Metastases: The FAST-01 Nonrandomized Trial. JAMA Oncol, 2022;e225843

[9] Yang J T, Wijetunga N A, Pentsova E, et al. Randomized Phase II Trial of Proton Craniospinal Irradiation Versus Photon Involved-Field Radiotherapy for Patients With Solid Tumor Leptomeningeal Metastasis. J Clin Oncol, 2022;40(33):3858-3867

编辑｜叶文洁

责编｜高健康

审核｜叶文洁

文章来源：肿瘤界微公众号

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